Coagulation and fibrinolysis in children with acute lymphoblastic leukaemia treated according to the COALL-05-92-protocol

Abstract

The etiology of thrombo-embolic events after therapy with asparaginase (ASP) is not fully understood. To investigate if cytotoxic drugs given in combination with asparaginase (ASP) have an additional effect on the coagulation system, a detailed analysis of coagulation factors was performed. Therefore, we investigated two combinations of the COALL-05-92-protocol, [cylophosphamide]/methotrexate/ ASP ([CYC]/MTX/ASP) and high dose arabinoside/ASP (HIDAC/ASP). In 33 children with acute lymphoblastic leukaemia the following parameters were determined: plasminogen-activator-inhibitor-1, plasminogen, antiplasmin, protein C, antithrombin, modified antithrombin, prothrombin-fragments 1+2 and thrombinantithrombin- complex. All children had an indwelling catheter. The most distinctive result of this investigation is that plasminogen shows a deeper and longer lasting decrease in the [CYC]/MTX/ASP-combination (median 65% NHP) compared to the HIDAC/ASP-combination (median 105% NHP) (p = 0.01). The other parameters showed the characteristic changes after ASP-therapy. None of our patients developed any clinical signs of thrombosis, even though two patients showed four altered coagulation parameters on the same day. This shows, that the coexistance of indwelling catheters plus four decreased coagulation parameters does not necessarily imply the development of thrombosis.We conclude that the parameters measured in this study do not sufficiently predict the development of thrombosis.

Zusammenfassung

Die Ätiologie der thrombo-hämorrhagischen Erkrankung bei Asparaginasetherapie (ASP) ist noch nicht vollständig verstanden. Um zu untersuchen, ob eine zytostatische Begleittherapie zur ASP einen zusätzlichen Effekt auf die Blutgerinnung hat, wurden detaillierte Gerinnungsanalysen durchgeführt. Hierzu untersuchten wir zwei Kombinationen des COALL-05-92-Protokolls, [Cylophosphamid]/ Methotrexat/ASP ([CYC]/MTX/ASP) und hochdosiertes Arabinosid/ASP (HIDAC/ASP). Bei 33 Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie wurden folgende Parameter bestimmt: Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, Plasminogen, Antiplasmin, Protein C, Antithrombin, modifiziertes Antithrombin, Prothrombinfragment 1+2 und Thrombin-Antithrombin-Komplex. Das auffälligste Ergebnis dieser Untersuchung ist, daß das Plasminogen in der [CYC]/MTX/ASP-Kombination (Median 65% NHP) einen tieferen und länger anhaltenden Abfall zwischen zwei Zyklen aufweist, als in der HIDAC/ ASP-Kombination (Median 105% NHP) (p = 0.01). Die anderen Parameter zeigen die typischen Veränderungen unter ASP-Therapie. Keiner unserer Patienten entwickelte klinische Zeichen einer Thrombose, obwohl zwei Patienten vier veränderte Gerinnungsparameter am gleichen Tag zeigten. Das zeigt, daß die Koexistenz eines zentralvenösen Katheters und vier veränderten Gerinnungsparametern nicht unbedingt die Entwicklung einer Thrombose bedingt. Daraus schließen wir, daß die in dieser Studie gemessenen Parameter keine ausreichende Vorhersage für die Entwicklung einer Thrombose geben.

Key words

acute lymphoblastic leukaemia in children - asparaginase - methotrexate - plasminogen - fibrinolysis

Schlüsselwörter

Akute lymphoblastische Leukämie bei Kindern - Asparaginase - Methotrexat - Plasminogen - Fibrinolyse