Untersuchung von Spätfolgen nach ZNS-Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter

Abstract

Study objective was to evaluate retrospectively central nervous system (CNS) morbidity of children with acute lymphoblastic leukemia treated with intensive chemotherapy and cranial radiotherapy for a first isolated or combined CNS relapse.
Neurological (Touwen), neuropsychological (CFT 20, Wechsler scales, d2 attention test) and neuromorphological (CT, MRI) assessments were performed in 17 children (9 girls, 8 boys) aged between 7 and 14 years. Patients were off therapy for median 4 years; cranial radiotherapy for CNS relapse (12-24 Gy) was given to all patients 2 to 9 years ago (median 5.5 years). Ten patients had received preventive cranial radiotherapy during front-line treatment, previously. In this group, the cumulative radiation dose ranged between 30 and 39 Gy. Patients received 12 to 30 intrathecal methotrexate doses (median 22).
Compared with normative levels for age (100 points) performance IQ (89.9) and full scale IQ (92.0), Culture Fair IQ (88.3) and attention and concentration (90.9) were significantly impaired. Verbal IQ (95.5) was not significantly different from normal expectations. Neurological investigations of 16 patients showed mild signs in 7 (44%) of them, mostly of fine-motor skills and coordination, but no major motor disability. In MRI and CT, white matter changes or ventricular enlargement were noted in 10 of 16 patients (63%). Parent-completed questionnaires indicated problem behaviors in 5 children. Cumulative doses of methotrexate correlated significantly with neuropsychological test results. Children irradiated twice as well as girls had poorer cognitive functions, not being statistically significant.
Despite pathological test results, all children attended a normal school and did not exhibit obvious impairment in daily life. In conclusion, CNS relapse and attendant therapy, mostly consisting of a second course of cranial radiotherapy, caused measurable intellectual deficits and CNS morbidity, wich did not result in severely impaired performance. Periodic psychological und clinical examinations are recommended for recognition of delayed morbidity and early intervention.

Zusammenfassung

Gegenstand der Untersuchung war die Erfassung von ZNS-Spätfolgen bei Kindern mit einem primären isolierten oder kombinierten ZNS-Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie, die eine zweimalige intensive Chemotherapie und ein- oder zweimalige kraniale Bestrahlung erhalten hatten.
Bei 17 Patienten (9 Mädchen, 8 Knaben) im Alter zwischen 7 und 14 Jahren erfolgten psychologische (HAWIKR, CFT 20, d2-Test), neurologische (Touwen-Schema) und neuroradiologische (CT, MRT) Untersuchungen. Alle Patienten waren im Rahmen der Rezidivbehandlung mit einer Dosis zwischen 12 und 24 Gy kranial bestrahlt worden. Zehn Patienten hatten zusätzlich bei Erstbehandlung eine kraniale Bestrahlung zwischen 12 und 18 Gy mit einer resultierenden kumulativen Gesamtbestrahlungsdosis zwischen 30 und 39 Gy erhalten. Die Anzahl intrathekaler Methotrexatgaben betrug 12 bis 30 (Median 22).
Im Vergleich zur Normpopulation (Mittelwert 100) zeigten die Patienten signifikant schlechtere Leistungen im Gesamt-IQ (92,0) und Handlungs-IQ (89,9) des HAWIKR, im CFT 20-IQ (88,3) und im d2 Aufmerksamkeits-Belastungstest (90,9). Die Mittelwerte der Testergebnisse lagen in allen psychologischen Untersuchungen im unteren Bereich der altersgerechten Intelligenz. Alle Kinder besuchten reguläre Schulen. Bei der neurologischen Untersuchung wurden bei 7 von 16 Patienten (44%) geringe neurologische Funktionsstörungen festgestellt, insbesondere im Bereich der Feinmotorik, der Koordination und der assoziierten Bewegungen. Kein Kind hatte grobe neurologische Auffälligkeiten. Bei 10 von 16 Kindern (63%) ergaben die neuroradiologischen Untersuchungen mit kranialem CT und MRT Zeichen der Hirnatrophie und/oder Veränderungen der weißen Substanz. Hinweise auf klinische Verhaltensauffälligkeiten, erfaßt mit einem standardisierten Elternfragebogen (CBCL), fanden sich bei fünf Kindern. Die Anzahl intrathekaler Methotrexatgaben korrelierte signifikant mit den psychologischen Testleistungen. Zweimalig bestrahlte Patienten und Mädchen zeigten in allen psychologischen Testergebnissen im Trend schlechtere Leistungen (statistisch nicht signifikant).

Ein primäres ZNS-Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie und dessen Therapie führten bei den im Rahmen dieser Studie untersuchten Kindern zu nachweisbaren ZNS-Spätfolgen, mündeten jedoch nicht in grobe Beeinträchtigungen. Die Kinder sind in der Lage, eine reguläre Schule zu besuchen und ein normales Leben zu führen. Um eine frühe Erkennung von kognitiven Defiziten und deren Intervention zu ermöglichen, sind regelmäßige psychologische und klinische Untersuchungen auch nach Therapieende zu empfehlen.

Key words

CNS-relapse - childhood acute lymphoblastic leukemia - late sequelae - cognitive functions

Schlüsselwörter

ZNS-Rezidiv - Akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter - Spätfolgen - Kognitive Funktionen