Prognose, Therapierealisierung und Komplikationen bei den Nonrespondern der Studie AML-BFM 87

Abstract

Background: Nonresponders (NR) are patients (pts.) with no or insufficient response to initial treatment, which may be caused by either initial risk factors or poor therapy realization. In study AML-BFM 87, 49 NR of 307 patients (16%) did not achieve remission until the end of intensive chemotherapy and were analysed to assess the specific contribution of prognostic factors, therapy realization and complications of therapy.

Therapy and Methods: Therapy started with an 8-day induction therapy followed by a 6-week consolidation and two 5-day intensification blocks with high-dose cytosinearabinoside and VP-16. Maintenance therapy was given for a total duration of 1.5 years. To evaluate the impact of treatment intensity in NR, we compared the dose compliance (DC = dose given/intended dose), the dose intensity (DI = dose per time given), the treatment results, and toxicity of the individual therapy phases in responders (CR) and NR.

Results: In 19 of 49 NR therapy was stopped before starting intensification blocks. Twenty-six NR received at least one block of intensification, and seven patients between three and six intensification blocks. Six children entered maintenance therapy. Twelve patients received a bone marrow transplant (9 allogeneic, 3 autologous). Six (5 after bone marrow transplantation) of 49 NR are still alive for 64 to 108 months. In nearly all patients induction therapy could be applied according to protocol (mean DC: 98%, range 85%-100%), whereas therapy realization was more difficult in the 2nd phase of therapy (mean DC: 92%, range 12%-113%). Deviations from the protocol in the treatment blocks (changes of dose and/or schedule) were mainly attributable to persistence of blasts (n = 33) and septic complications (n = 24). The mean relative DI of 1.01 was according to protocol. Bleeding and infectious complications in the individual therapy phases varied from 7% to 61%. NR compared to CR patients suffered significantly more often from bleeding during the first and second part of consolidation and from infections during the second part of consolidation. Withdrawal from protocol in NR was mainly due to persistence of blasts (n = 16), followed by bone marrow transplantation or other therapies (n = 13), and sepsis (n = 11) .

Conclusions: It is difficult to discriminate between nonresponse associated with blast persistence followed by complications and subsequent discontinuation of therapy and nonresponse due to insufficient therapy in patients with complications. Our analyses revealed that therapy with 2 intensifications according to protocol was feasible in 13 NR. Patients' condition permitting, therapy should not be stopped prematurely, in order to sustain the option of BMT after blast cell reduction.

Zusammenfassung

Hintergrund: Nonresponder (NR) sind definitionsgemäß Patienten, die nicht oder nur unvollständig auf die Therapie ansprechen. Die Ursache dafür kann an der ungünstigen Risikokonstellation der Erkrankung des individuellen Patienten liegen oder auch an der unzureichenden Therapierealisierung. Um den Beitrag der Therapierealisierung zu ermitteln, wurde diese bei den 49 NR (16% der 307 Patienten der Studie AML-BFM 87), die bis zum Ende der Intensivierungstherapie keine Remission erreicht hatten, analysiert.

Therapie und Methoden: Der Therapieplan bestand aus einer 8tägigen intensiven Induktionsphase, gefolgt von einer 6wöchigen Konsolidierung und zwei 5tägigen Intensivierungen mit hochdosisiertem Cytosin-arabinosid und VP-16. Die Erhaltungstherapie wurde bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1,5 Jahren durchgeführt. Für die Analyse der Therapiedichte wurde die Dosiscompliance (= % der Solldosis) und Dosisintensität (= % der verabreichten Dosis pro Zeiteinheit) bei den NR und Respondern für die einzelnen Therapiephasen berechnet und die Toxizitäten erfaßt.

Ergebnisse: Bei 19 der 49 NR wurde die Therapie frühzeitig, vor Beginn der Intensivierung, abgebrochen. 26 Patienten erhielten mindestens ein Intensivierungselement. Sieben dieser Kinder wurden mehr Intensivierungsblöcke als vorgesehen verabreicht und bei 6 Kindern wurde die Dauertherapie begonnen. Eine Knochenmarktransplantation (KMT), 9 x allogen, 3 x autolog, wurde bei 12 Kindern nach Blastenreduktion durchgeführt. Sechs NR (5 davon nach KMT) haben 64 bis 108 Monate überlebt. Die Induktionstherapie wurde nahezu allen Patienten protokollgemäß (Mittelwert der Dosiscompliance: 98%, Streubreite 85%-100%) verabreicht. Mit der zweiten Therapiephase (Konsolidierung) wurde die Therapierealisierung zunehmend schwieriger. Der Mittelwert der Dosiscompliance lag in der zweiten Phase der Konsolidierung nur bei 92% (Streubreite 12%-113%). Die Gründe für Therapieabweichungen in den Behandlungsblöcken (Dosis und/oder Zeitänderungen) waren häufig Blastenpersistenz (n = 33) gefolgt von septischen Komplikationen (n = 24). Die mittlere relative Dosisintensität für die verabreichten Protokollelemente lag bei 1,01 und war somit protokollgemäß. Der Anteil der Blutungen und Infektionen in den einzelnen Therapiephasen lag zwischen 7% und 61%. Im Vergleich zu den Remissionspatienten der Studie hatten die NR signifikant mehr Blutungen in der 1. und 2. Phase der Konsolidierung und Infektionen in der Konsolidierung II. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der protokollgemäßen Therapie waren Blastenpersistenz (n = 16), gefolgt von KMT/andere Therapie (n = 13) und Sepsis (n = 11). Schlußfolgerung: Blastenpersistenz als Ursache für Komplikationen und späteren Therapieabbruch oder komplikationsbedingte unzureichende Therapie mit anschließendem Nonresponse lassen sich kaum auseinanderhalten. Es ist daher schwierig, aus den Daten Therapieempfehlungen abzuleiten. Nach unseren Ergebnissen war bei 13 Patienten eine protokollgemäße Durchführung von zwei Intensivierungen möglich. Zumindest bei Patienten, bei denen eine Blastenreduktion möglich ist, besteht die Option einer anschließenden Knochenmarktransplantation mit kurativem Ziel. Es wird daher empfohlen, die Therapie bei den NR, wenn es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, nicht zu früh abzubrechen.

Key words

Acute myeloid leukemia - nonresponder - therapy realization

Schlüsselwörter

Akute myeloische Leukämie - Nonresponder - Therapierealisierung