Effect of glucocorticoids, E. coli- and Erwinia L-asparaginase on hemostatic proteins in children with acute lymphoblastic leukemia

Abstract

Background: The concentrations of plasma hemostatic proteins were analyzed prospectively in 42 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), treated according to the protocol ALL-BFM-90.

Procedure: Treatment included glucocorticosteroids (GC), E. coli L-asparaginase (Asparaginase^®, Medac) or Erwinia L-asparaginase (Erwinase^®, Speywood), vincristine, anthracyclines and intrathecal methotrexate. The analysis of hemostatic proteins was performed during induction and re-induction therapy.

Results: At diagnosis, the plasma concentrations of fibrinogen, antithrombin III (AT), plasminogen and protein C were within normal limits, whereas the von Willebrand factor antigen (vWF:Ag) was elevated. After eight days of mono-therapy with GC the concentration of fibrinogen decreased to 59%, vWF:Ag decreased to 67%, AT increased to 124%, protein C increased to 201 % of the initial value (mean all p≤0.01), while the concentration of plasminogen remained unchanged. During the reinduction phase, the concentrations of the hemostatic proteins, with exception of vWF:Ag, altered in a similar way in response to GC as observed during the induction phase. Administration of two doses of E. coli L-asparaginase (10,000 U/m²) during the induction therapy led to a significant decrease of AT (12 ±24 to 63±15%/mL), protein C (168±34 to 87±19%/mL), plasminogen (94 ±21 to 41±12%/mL) and fibrinogen (148±59 to 79 ±30 mg/dL, p ≤0.01 for all parameters). In contrast, administration of two doses of Erwinia L-asparaginase (10,000 U/m²) during re-induction therapy did not lead to change in the concentration of AT, protein C or plasminogen, and the decrease in fibrinogen (162 ±17 to 121±24 mg/dL) was less pronounced.

Conclusions: Our results indicate that GC and E.coli Lasparaginase, in particular, induce hemostatic alterations which have implications on our understanding of thrombotic and hemorrhagic events during the treatment of ALL in children.

Zusammenfassung

Einleitung: Die Konzentration von Gerinnungsfaktoren wurde prospektiv bei 42 Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) untersucht.

Methode: Die Patienten wurden nach dem Protokoll ALL-BFM-90 mit Glukokortikoiden (GC), E. Coli L-Asparaginase (Asparaginase^®, Medac), Erwinia L-Asparaginase (Erwinase^®, Speywood), Vincristin, Anthracyclinen und Methotrexat behandelt. Die Analyse der Gerinnungsfaktoren erfolgte prospektiv während der Induktions- und Reinduktionstherapie.

Ergebnisse: Vor Therapiebeginn lag die Plasmakonzentration von Fibrinogen, Antithrombin III (AT), Plasminogen und Protein C im Normbereich, während das von Willebrand Faktor Antigen (vWF:Ag) erhöhte Werte zeigte. Nach 8 Tagen Monotherapie mit GC fiel die Konzentration von Fibrinogen auf 58%, die des vWF:Ag auf 67% ab, die Konzentration von AT stieg auf 124%, die von Protein C auf 201% des Ausgangswertes an (p≤0,01), während die Konzentration von Plasminogen unverändert blieb. Während der Reinduktionsphase konnten entsprechende Gerinnungsveränderungen mit Ausnahme des vWF:Ag unter Glukokortikoidtherapie gefunden werden. Die Gabe von E. Coli L-Asparaginase (10000 U/m²) während der Induktionstherapie führte zu einem signifikanten Abfall von AT (von 123 ±24 auf 63±15%/mL), Protein C (von 168±34 auf 87±19%/mL), Plasminogen (von 94±21 auf 41±12%/mL) und Fibrinogen (von 148±59 auf 79±30 mg/dL, p≤0.01 für alle Werte). Im Gegensatz hierzu führte die Gabe von 2 Dosen Erwinia L-Asparaginase (10000 U/m²) während der Reinduktionstherapie zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von AT, Protein C und Plasminogen. Der Abfall von Fibrinogen (von 162±17 auf 121±24 mg/dL) war weniger ausgeprägt.

Schlußfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, daß GC und E. coli L-Asparaginase Gerinnungsveränderungen verursachen, die zu unserem Verständnis von Thrombosen und Blutungen unter der Therapie der ALL bei Kindern beitragen können.

Key words

acute lymphoblastic leukemia - coagulation proteins - glucocorticoids - E. coli L-asparaginase - Er-winia L-asparaginase - toxicity - hemostasis - von Willebrand factor

Schlüsselwörter

Akute lymphatische Leukämie - Hämostase - Glukokortikoide - E. coli L-Asparaginase - Erwinia L-Asparaginase - von Willebrand Faktor