Beeinflußt Indometacin humane Osteoblasten und stromale Knochenmarkzellen in vitro? Bedeutung für die Endoprothetik

Abstract

Introduction: Postoperative application of non-steroidal antiphlogistic agents (such as indomethacin) has proven successful in the prophylaxis of heterotopic ossifications after hip replacement. However, recently animal experiments have shown at least temporarily an inhibitory effect on osseous integration in non-cemented prostheses by these drugs. In clinical routine there are no negative reports about a slower integration of prostheses after using indomethacin. Methods: This study investigates whether there is a direct impact of indomethacin applied in usual clinical dosages (3 times 50 milligrammes daily) on bone cells and their progenitor cells which would explain the observed slow integration of the prosthesis. To investigate this cultivated human in vitro osteoblasts and stromal bone marrow cells were incubated with various added dosages of medications. Usual clinical dosages achieve indomethacin tissue concentrations lower than 10 milligrammes per liter in vivo. The investigation focused on the effect on proliferation and functional metabolism. Results: Our results point towards a noticeable influence of tissue-equivalent indomethacin concentrations of human osteoblasts and their progenitor cells as well as to an increased synthesis of bone matrix protein osteocalcin. A significant reduction of protein and collagen synthesis as well as reduction in the alkaline phosphatase activity was not observed in tissue equivalent dosages. Conclusion: Temporary inhibiting effects on osseous integration in non-cemented prosthesis by indomethacin could be caused by increase of osteocalcin expression. Osteocalcin is known as a negative regulator of osteoneogenesis. Primary stability of the prosthesis after implantation is necessary for stable integration.

Zusammenfassung

Fragestellung: Tierversuche haben gezeigt, daß die postoperative Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika (z.B. Indometacin) das knöcherne Einwachsen nicht zementierter Prothesen zumindest vorübergehend beeinträchtigt. Die vorliegende In-vitro-Studie untersucht, ob ein direkter Einfluß von Indometacin in üblicher klinischer Dosierung (3 x 50 mg) auf humane Osteoblasten und ihre Progenitoren besteht, da im klinischen Alltag bisher keine Belege für nachteilige Ergebnisse vorliegen. Methodik: Humane Osteoblasten und stromale Knochenmarkzellen wurden kultiviert und mit ansteigenden Medikamentendosierungen inkubiert. In vivo werden durch übliche klinische Indometacindosierung Gewebekonzentrationen kleiner 10 mg/l erreicht. Untersucht wurde die Wirkung auf das Proliferationsverhalten sowie den Funktionsstoffwechsel der Knochenzellen im Vergleich zur Kontrollgruppe (keine Inkubation mit Indometacin). Ergebnisse: Unsere Resultate deuten darauf hin, daß gewebeäquivalente Indometacinkonzentrationen einen Einfluß auf humane Osteoblasten und deren Vorläuferzellen haben. Es finden sich Hinweise auf eine Stimulation der Proliferation von Osteoblasten und deren Progenitoren sowie eine gesteigerte Synthese des Matrixproteins Osteocalcin. Eine signifikante Reduktion der Protein- und Kollagensynthese sowie der alkalischen Phosphatase- Aktivität besteht in gewebeäquivalenter Dosierung nicht. Schlußfolgerungen: Die nur kurzfristig verminderte Implantat-Knochen-Haftung könnte in einer Störung des anabolen Knochenstoffwechsels begründet sein, was sich in einer signifikanten Zunahme der spezifischen Osteocalcinexpression zeigt. Osteocalcin inhibiert als Negativ-Regulator der Osteogenese vermutlich die kollagene Matrixablage. Entscheidend für das Einwachsen der Prothese ist die Primärstabilität nach Implantation.