Hepatotoxizität von TRAIL bei Lebererkrankungen

Einleitung und Ziele: TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) gilt als viel versprechendes zukünftiges Therapeutikum in der Onkologie, da diese Substanz selektiv Apoptose in Tumorzellen induziert und im Gegensatz zu CD95L gegenüber gesundem Lebergewebe keine Toxizität aufweist. Ob TRAIL bei Lebererkrankungen hepatotoxisch ist, bleibt jedoch unklar. Wir haben deshalb in dieser Studie die Toxizität verschiedener TRAIL-Versionen im gesunden Lebergewebe und im Lebergewebe von Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberverfettung vergleichend analysiert.

Methoden: Intaktes unfixiertes Lebergewebe wurde in Kultur genommen und mit verschiedenen Versionen von TRAIL inkubiert. Danach wurde die Caspasenaktivität und Apoptoserate im Lebergewebe immunhistochemisch analysiert. Mittels RT-PCR wurde eine vergleichende Expressionsanalyse pro- und anti-apoptotischer Moleküle zwischen gesundem Lebergewebe und Lebergewebe von Patienten mit o. g. Erkrankungen vorgenommen.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass im intakten Lebergewebe ex vivo durch TRAIL im Gegensatz zu CD95L (Positivkontrolle) keine signifikante Caspasen-Aktivierung und Apoptoserate induziert wird. Dagegen wurde durch TRAIL im Lebergewebe von Patienten mit Leberverfettung oder chronischer HCV-Infektion eine signifikante Caspasen-Aktivierung und Apoptose ausgelöst. Die verstärkte TRAIL-Sensitivität bei Lebererkrankung ist auf eine veränderte Expression von Apoptose-Regulatoren wie TRAIL-Rezeptoren und Bcl–2-Moleküle zurückzuführen.

Schlussfolgerungen: Diese Daten lassen vermuten, dass TRAIL bei Lebererkrankungen hepatotoxisch ist.

Apoptose - HCV - NASH - TRAIL