Tumorassoziierte Antigene und Fibrinderivate als Reaktionsprodukte des Ovarialkarzinoms

Zusammenfassung

Der Nachweis tumorassoziierter Antigene im Blut, Aszites und Gewebe mittels monoklonaler Antikörper ergibt für die Verlaufskontrolle der Ovarialkarzinom-Therapie und die Beurteilung der tumorassoziierten Fibrinolyse neue Gesichtspunkte. Monoklonale Antikörper gegen die Quervernetzungsregion von Fibrinderivaten lassen in einem Enzymimmunotest (D-Dimer-ELISA) quantitative Daten der Fibrinolyse mit anderen Tumormarkern und der klinischen Tumorsituation vergleichen.

In einer prolektiven Beobachtungsstudie an 102 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom wurden simultan Ca 125, D-Dimer, TPA, Ca 19-9 und CEA als Tumormarker geprüft. Spezifität (Kontrollgruppe 61 gynäkologische Patientinnen mit benignen Erkrankungen) und Sensitivität für verschiedene klinische Tumorsituationen (präoperativ; S₀ → S₃) wurden in Sensitivitäts-Spezifitäts-Diagrammen (receiver-operating-characteristic-curves) miteinander verglichen. Bei Verwendung der in Klammern angegebenen Grenzwerte des Normbereiches betrug die Spezifität für Ca 125 (>65 E/ml) 100%, D-Dimer (>700 ng/ml) 100%, TPA (>120 E/ml) 90%, CEA (>5 ng/ml) 96%, Ca 19-9 (>37 E/ml) 98%. Die Sensitivität lag in gleicher Reihenfolge und bei manifester Tumorsituation bei 91%, 82%, 65%, 8% und 19%.

Die Höhe der Antigen-Konzentration und die Häufigkeit pathologischer Werte sind vom Ausmaß der Tumorerkrankung abhängig. Die Ergebnisse der Sero-Immundiagnostik und die klinische Tumorsituation korrelieren: In 11 von 12 Fällen ging eine klinische Tumorprogression oder ein Rezidivgeschehen mit einem Wiederanstieg von Ca 125 und D-Dimer einher. Bei 21 Fällen von Second-look-Operationen erwiesen sich jedoch Tumormarker im Normbereich als oftmals nicht beweisend für Tumorfreiheit: Der prädikative Aussagewert für richtig negative Resultate betrug hier nur 18%.

Immunhistochemische Untersuchungen und Plasma-Aszites-Diffusions-Quotienten der Antigene weisen auf eine Anreicherung im Aszites hin. Hierbei erfolgt die Ablagerung von Fibrin oft um Tumorzapfen und im Stroma, während die Expression von Ca 125 hauptsächlich auf den Tumor-Zelloberflächen stattfindet. Das histochemische Bild reflektiert damit Fibrin als den Tumor umgebendes und Ca 125 als vom Tumor gebildetes Antigen.

Der monoklonale Nachweis der untersuchten Antigene ermöglicht eine klinisch relevante Sero-Diagnostik des Ovarialkarzinoms. Der monoklonale Antikörper gegen D-Dimer läßt eine definierte submolekulare Struktur präzise erfassen und ergibt Hinweise auf die Ausbreitungsform und Pathobiochemie des Ovarialkarzinoms.

Abstract

The detection of tumour-associated antigens in blood, ascites fluid, and tissue by the use of monoclonal antibodies establishes new aspects for the course control of ovarian cancer therapy and the evaluation of tumour-associated fibrinolysis. Monoclonal antibodies to the cross-linking site of fibrin derivatives in an enzyme immunoassay (D-dimer-ELISA) allow to compare quantitative results of fibrinolysis products with different tumour markers and the clinical tumour situation.

In a prospective follow-up-study in 102 patients with epithelial ovarian carcinoma Ca 125, D-dimer, TPA, Ca 19-9, and CEA were investigated as tumour markers. Specificity (control group 61 gynaecologic patients with benign diseases) and sensitivity were compared in sensitivity-specificity diagrams (receiver operating characteristic curves) for different clinical tumour situations (preoperative, S₀-S₃). Applying a limit value of normal range, indicated in parentheses, the specificity of Ca 125 (>65 μ/ml) amounts to 100 %, D-dimer (>700 ng/ml) 100%, TPA (>120 μ/ml) 90%, CEA (>5 ng/ml) 96%, Ca 19-9 (>37 μ/ml) 98%. In the same sequence, sensitivity values came to 91%, 82%, 65%, 8% and 19% in manifest tumour situations.

Antigen-concentration levels and frequency of pathological values depend on the degree of tumour disease. The results of seroimmunodiagnostic methods correlate with the clinical tumour situation: In 11 of 12 cases clinical tumour progression or relapse were accompanied by increasing concentrations of Ca 125 and D-dimer. In 21 cases of second-look laparotomies, tumour marker values in the normal ränge were often found not to be conclusive for diagnosing a tumour-free Situation. The predictive value for true negative results amounted to only 18%. Immunohistochemical investigations and plasma-ascites diffusion ratios of antigens indicate that enrichment occurs in ascites. Fibrin deposition often surrounds tumour plugs and is found in interstitional tissue, whereas Ca 125 is expressed mainly at tumour cell surface. The histochemical image reflects fibrin as a tumour surrounding antigen and Ca 125 as a tumour-originated antigen.

Clinical relevant serodiagnostic methods for ovarian cancer are brought about by the monoclonal detection of the investigated antigens. The monoclonal antibody to D-dimer enables the physician to detect precisely a defined submolecular structure and yields information regarding the kind of tumour spread and the pathobiochemistry of ovarian cancer.