A New Approach to Calculating the Risk of Chromosomal Abnormalities with First-Trimester Screening Data

Zusammenfassung

Ziel: Bei der Früherkennung von Chromosomenaberrationen hat sich das Ersttrimesterscreening zwischen 11 und 14 Schwangerschaftswochen (SSW) als effizientes diagnostisches Verfahren erwiesen. Ziel dieses Projekts war es, anhand einer nationalen Datenbank ein CE-zertifiziertes neues Risikokalkulationsprogramm (PRC = Prenatal Risk Calculation) zu entwickeln. Material und Methoden: Das neue Risikokalkulationsprogramm der FMF Deutschland wurde anhand von in den Jahren 2003–2006 landesweit erhobenen Schwangerschaftsdaten entwickelt. Einbezogen wurden insgesamt 70 030 Schwangerschaften mit gesunden Kindern und 451 Schwangerschaften mit chromosomal kranken Kindern. Als Basisparameter wurden bei der Risikokalkulation das mütterliche Alter, die Scheitel-Steiß-Länge von 45–84 mm (entsprechend dem Zeitraum 11 + 1 bis 14 + 0 SSW), die Nackentransparenz (NT) und die mütterlichen Serumparameter PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) und freies ß-hCG (free human chorionic gonadotropin) einbezogen. In einer ersten Validierungs-Studie wurde der neu entwickelte Algorithmus mit dem Algorithmus der FMF England an einem unabhängigen Datensatz verglichen. Hierbei wurden insgesamt 40 568 Schwangerschaften mit einem gesunden Kind und 187 Fälle mit einer Trisomie 21, 34 Fälle mit einer Trisomie 18 and 13 Fälle mit einer Trisomie 13 einbezogen. Ergebnis: Anhand der 70 030 Schwangerschaften mit normalem Ausgang umfassenden Primärstichprobe wurden Referenzbänder für die fetale Nackentransparenz (NT) und die biochemischen Parameter PAPP-A and free ß-HCG konstruiert. Anstelle von MoM-Werten wurden „Degree of extremeness”-Werte (DoE-Werte) verwendet. Diese Maßzahl ist statistisch informativer als MoM-Werte, da sie die Abweichung von der Regressionslinie als Vielfaches der Bandbreite an der zu betrachtenden Stelle angibt und damit auch die Variabilität der Messwerte berücksichtigt. Das Ergebnis der Risikokalkulation wird in einer Ampelgrafik mit den Bereichen Rot, Gelb und Grün dargestellt. Damit kann die Patientin ihr individuelles Risiko direkt erkennen. Ein Ergebnis im roten Bereich spiegelt ein hohes Risiko, ein Ergebnis im grünen Bereich ein niedriges Risiko und ein Ergebnis im gelben Bereich ein mittleres Risiko wider. In der bisher durchgeführten Validierungsstudie erhielten wir mit dem deutschen Algorithmus folgende Detektionsraten für Chromosomenstörungen: 86,6 % für Trisomie 21, 94,1 % für Trisomie 18 und 92,4 % für Trisomie 13. Die entsprechenden Raten, die mit dem Programm der FMF England für dasselbe Datenmaterial erzielt wurden, lagen bei 86,1 %, 82,3 % und 69,2 %. Die Rate falsch positiver Entscheidungen betrug für alle Trisomieformen und beide Algorithmen einheitlich 5,0 %. Schlussfolgerung: Das neue Risikokalkulationsprogramm der FMF Deutschland (PRC) wurde als CE-zertifiziertes Computerprogramm entwickelt. In Bezug auf die Entdeckung von Trisomie 21 liefert das Programm ähnliche Resultate wie dasjenige der FMF England. Bei der Trisomie 13 und 18 bietet der deutsche Algorithmus sogar höhere Entdeckungsraten. Programm, Datenbank und Lizenzschlüssel stehen registrierten Mitgliedern der FMF Deutschland kostenlos zur Verfügung.

Abstract

Purpose: First-trimester screening at 11 – 14 weeks has been proven to be very useful in the early detection of chromosomal defects. The aim of this project was to develop a CE-certified new risk calculation program (PRC = Prenatal Risk Calculation) using a nationwide database. Materials and Methods: The database underlying the new risk calculation procedure was established in Germany from 2003 through 2006. Overall, the database includes measurements from 70,030 pregnant women having given birth to healthy children. Following consideration of all pregnancies associated with a chromosomally abnormal outcome, the sample size was 451. The algorithm used for calculating the risk of a chromosomally abnormal outcome comprises the following variables: maternal age, crown-rump length (CRL) (restricted to a range from 45 – 84 mm or, equivalently, 11 + 1 – 14 + 0 weeks of gestation), nuchal translucency (NT), as well as the maternal serum parameters PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) and free β-hCG (free human chorionic gonadotropin). In a preliminary cross-validation study, we applied both the new algorithm and the FMF UK program to an independent sample containing n = 40,568 pregnancies with negative outcome, n = 187 cases of trisomy 21, n = 34 trisomies 18 and n = 13 trisomies 13. Results: Using the primary sample of 70,030 pregnancies with a negative outcome, reference bands were constructed for the sonographic parameter fetal nuchal translucency and the biochemical parameters PAPP-A and free β-HCG. Instead of MoM values we used “degree of extremeness” (DoE) values. This statistical parameter has been proven to give more precise results than the MoM measure because it assesses the deviation of the actual measurement value from the centre of the reference band expressed as a multiple of the width of the respective band section. The result of the risk calculation is visualized by means of a traffic light graph which allows the patient to comprehend her individual risk at first glance. The red color indicates a high risk, green a low risk, and yellow represents a moderate risk. In our preliminary cross-validation study the detection rate obtained for the German algorithm was 86.6 % for trisomy 21, 94.1 % for trisomy 18 and 92.4 for trisomy 13. The corresponding detection rates obtained with the same data by the FMF UK program were 86.1 %, 82.3 % and 69.2 % throughout. The false-positive rate was 5.0 % throughout. Conclusion: The new risk calculation procedure of the FMF Germany (PRC) has been made available as a CE-certified computer program. In screening for trisomy 21 it yields results comparable to those of the program used by the FMF UK. Regarding the diagnosis of trisomy 13 and 18, even higher detection rates are currently achieved with the German algorithm. Program, data base and license key are available free of charge to registered members of the FMF Germany.

first trimester - screening - nuchal translucency - PAPP-A - free β-HCG

References

• 1 Nicolaides K H, Azar G, Byrne D. et al . Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy.  Br Med J. 1992;  304 867-889
• 2 Snijders R JM, Noble P, Souka A. et al . UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 – 14 weeks of gestation.  Lancet. 1998;  351 343-346
• 3 Snijders R J, Sebire N J, Nayar R. et al . Increased nuchal translucency in trisomy 13 fetuses at 10 – 14 weeks of gestation.  Am J Med Genet. 1999;  86 205-207
• 4 Spencer K, Heath V, Flack N. et al . First trimester maternal serum AFP and total hCG in aneuploidies other than trisomy 21.  Prenat Diagn. 2000;  20 635-639
• 5 Gasiorek-Wiens A, Tercanli S, Kozlowski P. et al . Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multicenter project in Germany, Austria and Switzerland.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;  18 645-648
• 6 Eiben B, Alkier R, Denk R. et al . On the perinatal risk precision in the first trimester of pregnancy in relation to nuchal translucency and biochemical analysis of maternal serum.  Clin Lab. 2002;  48 421-423
• 7 Nicolaides K H. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal anomalies.  Am J Obstet Gynecol. 2004;  191 45-67
• 8 Nicolaides K H, Spencer K, Avgidou K. et al . Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;  25 221-226
• 9 Spencer K, Heath V, El-Sheikhah A. et al . Ethnicity and the need for correction of biochemical and ultrasound markers of chromosomal anomalies in the first trimester: a study of Oriental, Asian and Afro-Caribbean populations.  Prenatal Diagnosis. 2005;  25 365-369
• 10 Malone F D, Canick J A, Ball R H. et al . First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Research Consortium. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome.  N Engl J Med. 2005;  353 2001-2011
• 11 Wald N J, Rodeck C, Hackshaw A K. et al . First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS).  J Med Screen. 2003;  10 56-104. Erratum in: J Med Screen 2006;13:51 – 52
• 12 Witters I, Fryns J R. Fetal nuchal translucency thickness.  Genet Couns. 2007;  18 1-7
• 13 Kagan K O, Wright D, Maiz N. et al . Screening for trisomy 18 by maternal age, fetal nuchal translucency, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  32 488-492
• 14 Kagan K O, Wright D, Baker A. et al . Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 618-624
• 15 Hyett J A, Perdu M, Sharland G K. et al . Using fetal nuchal translucency to screen for congenital cardial defects at 10 – 14 weeks of gestation: population based cohort study.  Br Med J. 1999;  318 81-85
• 16 Galindo A, Comas C, Martínez J M. et al . Cardiac defects in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency at 10 – 14 weeks of gestation.  J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;  13 163-170
• 17 Souka A P, Snijders R J, Novakov A. et al . Defects and syndromes in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 10 – 14 weeks of gestation.  Ultrasound Obstet Gynecol. 1998;  11 391-400
• 18 Souka A P, Krampl E, Bakalis S. et al . Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;  18 9-17
• 19 Souka A P, Kaisenberg C S, Hyett J A. et al . Increased nuchal translucency with normal karyotype.  Am J Obstet Gynecol. 2005;  192 1005-1021. Review. Erratum in: Am J Obstet Gynecol 2005;192:2096
• 20 Merz von E. First trimester screening – a new algorithm for risk calculation of chromosomal anomalies developed by FMF Germany.  Ultraschall in Med. 2007;  28 270-272
• 21 Merz E, Thode C, Wellek S. et al . Fetal Medicine Foundation Germany (FMF-D): a new approach to calculating the risk of chromosomal abnormalities with first-trimester screening data (11 + 1 to 14 + 0 weeks).  Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;  30 542-543
• 22 Wellek S, Merz E. Age-related reference ranges for growth parameters.  Meth Inform Med. 1995;  34 523-528
• 23 Snijders R J, Sundberg K, Holzgreve W. et al . Maternal age- and gestation-specific risk for trisomy 21.  Ultrasound Obstet Gynecol. 1999;  13 167-170
• 24 Snijders R JM, Sebire N J, Cuckle H. et al . Maternal age and gestational age-specific risks for chromosomal defects.  Fetal Diagn Ther. 1995;  10 356-367
• 25 Merz E, Thode C h, Wellek S. et al . First Trimester Screening in Europe: Comparison of the Algorithm of Fetal Medicine Foundation Germany (FMF-D) with the Algorithm of Fetal Medicine Foundation England (FMF-UK).  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  32 264
• 26 Statistical Yearbook 2007. Wiesbaden, Germany; Federal Statistical Office
• 27 Wright D, Kagan K O, Molina F S. et al . A mixture model of nuchal translucency thickness in screening for chromosomal defects.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 376-383
• 28 Sonek J D, Nicolaides K H. Prenatal ultrasonographic diagnosis of nasal bone abnormalities in three fetuses with Down syndrome.  Am J Obstet Gynecol. 2002;  186 139-141
• 29 Cicero S, Avgidou K, Rembouskos G. et al . Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21.  Am J Obstet Gynecol. 2006;  195 109-114
• 30 Borrell A, Gonce A, Martinez J M. et al . Firsttrimester screening for Down syndrome with ductus venosus Doppler studies in addition to nuchal translucency and serum markers.  Prenat Diagn. 2005;  25 901-905
• 31 Maiz N, Plasencia W, Dagklis T. et al . Ductus venosus Doppler in fetuses with cardiac defects and increased nuchal translucency thickness.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  31 256-260
• 32 Faiola S, Tsoi E, Huggon I C. et al . Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to 13 + 6-week scan.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;  26 22-27
• 33 Falcon O, Auer M, Gerovassili A. et al . Screening for trisomy 21 by fetal tricuspid regurgitation, nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A at 11 + 0 to 13 + 6 weeks.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;  27 151-155
• 34 Sonek J, Borenstein M, Downing C. et al . Frontomaxillary facial angles in screening for trisomy 21 at 14 – 23 weeks’ gestation.  Am J Obstet Gynecol. 2007;  197 160.e1-160.5
• 35 Borenstein M, Persico N, Kagan K O. et al . Frontomaxillary facial angle in screening for trisomy 21 at 11 + 0 to 13 + 6 weeks.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;  32 5-11
• 36 Nicolaides K H. First-trimester screening for chromosomal abnormalities.  Semin Perinatol. 2005;  29 190-194