Die Rolle der Papillomviren in der Ätiologie des Zervixkarzinoms

Zusammenfassung

In den letzten fünfzehn Jahren hat man eine Reihe von Hinweisen gefunden, die eine Beteiligung bestimmter Typen der humanen Papillomviren an der Entstehung des Zervixkarzinoms nahelegen. Frühe Berichte wiesen darauf hin, daß Frauen mit durch Papillomviren induzierten zytologischen Veränderungen des Zervixepithels ein sehr hohes Risiko haben, an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Durch Untersuchungen mit neuen, sehr sensitiven Verfahren zum Nachweis der viralen Nukleinsäuren weiß man heute, daß latente Papillomvirusinfektionen sehr weit verbreitet sind, und daß nur ein kleiner Anteil der Infizierten an Läsionen erkrankt, die schließlich in ein invasiv wachsendes Zervixkarzinom progredieren. Eine Infektion durch Papillomviren stellt keine hinreichende Voraussetzung für eine maligne Transformation des Zervixepithels dar. Durch detaillierte molekulare Analysen von Zervixkarzinomzellen stellte sich heraus, daß die virale DNA in malignen Zellen in der Regel in die Wirtszellchromosomen integriert ist. Nur die beiden viralen Gene E6 und E7 bleiben auch in der integrierten Form der viralen DNA funktionell intakt. Durch Entkopplung von Kontrollmechanismen der Expression dieser Gene im Verlaufe des Integrationsprozesses kommt es zu einer ungehinderten Synthese von Proteinen, die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden.

Schleust man die E6-E7-Gene künstlich in Keratinozyten ein, so kommt es zu unbegrenztem Wachstum dieser Zellen in der Zellkultur, allerdings besitzen sie in vivo, d.h. in immuninkompetenten Nacktmäusen, noch keine malignen Wachstumseigenschaften. Sie ähneln in gewisser Weise den Zellen, die man in zervikalen intraepithelialen Neoplasien findet. Daher erscheint auch die kontinuierliche Synthese der E6-E7-Proteine noch keine ausreichende Voraussetzung für eine wirklich maligne Veränderung zu sein. Zusätzliche, heute noch nicht bekannte Faktoren müssen hinzukommen, um einen invasiv wachsenden Phänotyp in Keratinozyten hervorzurufen.

Reduziert man in bereits malignen Zervixkarzinomzellen die Syntheserate der E6-E7-Proteine, so wird das Wachstum dieser Zellen signifikant gehemmt und die Zellen verlieren einige für malignes Wachstum typische Eigenschaften. Daher erscheint die kontinuierliche Synthese der viralen E6-E7-Genprodukte eine notwendige, allerdings nicht hinreichende Voraussetzung für die maligne Veränderung papillomvirusinfizierter Zellen zu sein. In mit Papillomviren assoziierten Zervixkarzinomen haben die E6-E7-Gene somit die wesentliche Funktion, den malignen Phänotyp aufrechtzuhalten. Künstliche Hemmung der biochemischen Funktionen der E6-E7-Proteine könnte die Basis für ein zukünftiges kausales therapeutisches Prinzip zur Behandlung des Zervixkarzinoms darstellen.

Abstract

During the past fifteen years strong evidence has accumulated that particular types of human papilloma viruses are involved in the aetiology of cervical cancer. Early reports suggested that women with cytological signs of papilloma virus infection have a significantly higher risk to develop cervical cancer. Recent studies with sensitive detection methods for viral nucleic acids, however, demonstrated that latent papilloma virus infections are widespread and that only a minor part of infected people will suffer from epithelial lesions that may progress to invasive cancer. The infection per se is apparently not sufficient to induce the malignant phenotype in genital keratinocytes. Detailed molecular analysis of cervical cancer cells revealed that the DNA of the cancer associated papilloma viruses is usually integrated into the cellular genome of the carcinoma cells. Only two viral genes (E6 and E7) are always preserved in a functional active state. The expression of these two genes is deregulated since physiological control mechanisms for viral gene expression are eliminated by the integration process.

Artificial introduction of the E6-E7 genes into genital keratinocytes leads to unlimited growth of these cells in tissue culture but does not convert them into the malignant state. Keratinocytes that express the E6-E7 genes resemble in some aspects cells found in premalignant lesions, e.g. the cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Thus, the deregulated expression of the papilloma virus E6-E7 genes appears not to be sufficient to evoke cancer. Additional not yet characterized factors must cooperate with the viral E6-E7 genes to transform keratinocytes into the full malignant phenotype. If expression of the E6 and E7 genes is inhibited in cervical cancer cells the growth capacity of these cells is significantly reduced. They lose characteristic features of the malignant phenotype. Continuous uncontrolled expression of the papilloma virus E6-E7 genes therefore represents an essential but not sufficient factor for malignant transformation of HPV infected epithelial cells. In papilloma virus associated cervical cancers the E6-E7 proteins are necessary to maintain the cancer cell phenotype. Artificial inhibition of the biochemical functions of the viral E6-E7 proteins might therefore provide the basis of a future causal therapeutic strategy for cervical cancer.