Z Gastroenterol 2007; 45 - P396
DOI: 10.1055/s-2007-988542

Bedeutung der Chemokine CCL5 (RANTES) und CXCL4 (PF4) bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen

D Scholten 1, R Weiskirchen 2, C Hellerbrand 3, F Lammmert 4, C Weber 5, C Trautwein 1, HE Wasmuth 1
  • 1Universitätsklinikum Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany
  • 2Universitätsklinikum Aachen, Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Aachen, Germany
  • 3Universität Regensburg, Medizinische Klinik I, Regensburg, Germany
  • 4Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik I, Bonn, Germany
  • 5Universitätsklinikum Aachen, Institut für Kardiovaskuläre Molekularbiologie, Aachen, Germany

Einleitung: Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen in die Leber. Das Chemokin CCL5 (RANTES) hat eine besondere Bedeutung bei chronischen Lebererkrankungen, da es zusätzlich direkt zu einer Sternzellaktivierung führt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass CCL5 eine heterophile Interaktion mit CXCL4 (PF4) bildet, wodurch es zu einer Verstärkung der Wirkung von CCL5 an Zielzellen kommt. Ziel des aktuellen Projekts war daher die Charakterisierung der Bedeutung von CCL5 und CXCL4 bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen.

Methodik: Die Expression der beiden Chemokine wurde zunächst in der Leber von Patienten mit histologisch gesicherter NASH (n=42) und HCV (n=54) in Abhängigkeit vom Fibrosestadium nach Desmet mittels quantitativer RT-PCR untersucht. In Zellkulturexperimenten wurde die Proliferation von LX-2 Zellen, einer immortalisierten Sternzelllinie, und die Aktivierung von ERK nach Inkubation mit CCL5 und CXCL4 untersucht. Weiterhin wurde eine kombinierte Haplotypanalyse mit 5 SNPs beider Genloci bei 260 Patienten mit HCV Infektion und histologisch gesicherter milder oder schwerer Leberfibrose durchgeführt.

Ergebnisse: In der Leber von Patienten mit NASH und HCV korrelierte die Expression von CCL5 hochsignifikant mit der Expression von CXCL4 (P<0,001). Weiterhin war die Höhe der Expression beider Chemokine mit dem histologischen Fibrosestadium assoziiert (P<0,05). CCL5 und CXCL4 führten beide zu einer Proliferation von LX-2 Zellen (P<0,05) und zu einer Aktivierung von ERK/Phospho-ERK. In der genetischen Analyse zeigte sich, dass CCL5 Haplotypen signifikant mit dem Stadium der Leberfibrose assoziiert waren (P=0,01), während Majorallele von CXCL4 protektiv hinsichtlich des Auftretens einer fortgeschrittenen Fibrose sind (P<0,05).

Schlussfolgerungen: Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen zeigt sich eine funktionelle und genetische Assoziation der beiden Chemokine CCL5 und CXCL4 mit der Leberfibrose. Diese Ergebnisse beschreiben zum ersten Mal eine Interaktion zweier Chemokine im Rahmen der Fibrogenese und bilden die Grundlage zur Inhibition der bekannten Interaktion von CCL5 und PF4 zur Organprotektion bei chronischen Lebererkrankungen.