Z Gastroenterol 2007; 45 - P384
DOI: 10.1055/s-2007-988530

Untersuchung des Arachidonat-5-Lipoxygenase Gens ALOX5 als Gallensteinempfänglichkeits- (LITH) Gen

J Rosendahl 1, R Kress 1, P Kovacs 2, MA Lyons 3, R Schirin-Sokhan 4, J Mössner 1, F Lammert 5, H Wittenburg 1
  • 1Universitätsklinikum Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Leipzig, Germany
  • 2Universitätsklinikum Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Leipzig, Germany
  • 3University of Western Australia, Western Australian Institute for Medical Research, Perth, Australia
  • 4Universitätsklinikum Aachen, Medizinische Klinik III, Aachen, Germany
  • 5Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Bonn, Germany

Einleitung: In Kopplungsanalysen im Inzuchtmausmodell des Cholesteringallensteinleidens haben wir auf Chromosom 6 einen Lith Lokus identifiziert (Lith6), der in mehreren Kreuzungen bestätigt wurde. Untersuchungen haben gezeigt, dass Leukotrienen eine wichtige Rolle bei der Muzin-Sekretion in der Gallenblase und somit bei der Entstehung von Gallensteinen zukommt. Alox5 kodiert die Arachidonat-5-Lipoxygenase, ein Schlüsselenzym der Leukotriensynthese und ist in der Lith6 Region lokalisiert.

Ziele: Die Bestätigung von Alox5 als Kandidatengen für Lith6 im Inzuchtmausmodell und die Untersuchung einer Assoziation genetischer Varianten von ALOX5 mit der Cholelithiasis in einer humanen Population.

Methodik: Alox5 wurde in Mausstämmen mit empfänglichen und resistenten Lith6 Allelen sequenziert. Aus dem HapMap Projekt wurden 5 Polymorphismen (SNPs) ausgewählt, die über das gesamte Gen verteilt sind und die häufigsten europäischen Haplotypen repräsentieren. Gallensteinträger (n=183) und Kontrollprobanden (n=183) wurden durch die TaqMan Methode genotypisiert. Haplotypen wurden mithilfe des Phase-Algorithmus rekonstruiert. Signifikanzniveaus wurden durch logistische Regression bestimmt.

Ergebnisse: Alox5 unterschied sich in Inzuchtmausstämmen mit resistentem Lith6 Allel (129S1/SvImJ, DBA/2J) von Stämmen mit empfänglichem Lith6 Allel (CAST/EiJ, PERA/EiJ) im Aminosäurerest 646 in einem Austausch von Valin zu Isoleucin. Diese Variante führt zu verminderter Lipoxygenase-Aktivität. In der humanen Population war keiner der SNPs signifikant mit der Cholelithiasis assoziiert aber ein SNP (rs10900215) zeigte eine suggestive Assoziation (P=0,06). Wir identifizierten 16 Haplotypen, von denen in der untersuchten Population keiner signifikant mit der Cholelithiasis assoziiert war.

Schlussfolgerung: Eine signifikante Assoziation genetischer Varianten von ALOX5 und Cholelithiasis wurde in dieser Studie nicht bestätigt. Die Ergebnisse in Inzuchtmäusen unterstützten jedoch Alox5 als Kandidatengen für Lith6 und in der Assoziationsstudie zeigte ein SNP eine mögliche Assoziation mit der Cholelithiasis. Daher erscheinen weitere Studien an einer größeren Probandenzahl mit mehr SNPs notwendig, um ALOX5 als Zielmolekül zur Therapie und Prophylaxe der Cholelithiasis zu untersuchen.