Der Urotensin II Rezeptorantagonist Palosuran senkt den Pfortaderdruck durch eine Aktivierung des mesenterialen RhoA/Rho-kinase-Signalweges in der Leberzirrhose

Hintergrund: Bei der Leberzirrhose ist der portale Hypertonus auf eine splanchnische Vasokonstriktion zurückzuführen. Urotensin II (UII) ist ein Vasodilatator des mesenterialen Gefäßbettes. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Palosuran, ein UII-Rezeptorantagonist, durch eine splanchnische Vasokonstriktion zur Pfortaderdrucksenkung bei der Leberzirrhose führt (Hepatol.2006;44:202A). Daher untersuchten wir den Einfluss von Palosuran auf vasoaktive Signalwege in mesenterial Arterien (SMA) zirrhotischer Ratten.

Methodik: Gallengangsligierte (BDL) Ratten wurden mit Palosuran (30mg/kg*d,3d) behandelt. Die UII Plasmaspiegel und Nitrite/Nitrate (NOx)-Produktion wurden in SMA von shamoperierten und zirrhotischen BDL-Ratten mittels ELISA bzw. Griess-Reaktion untersucht. In SMA wurden die RhoA, Rho-kinase und eNOS mRNA-Spiegel über rt-PCR und deren Expression über Western-Blot untersucht. Die Aktivität der Rho-kinase und des NO-Effektors Proteinkinase G (PKG) wurden entsprechend als Phosphorylierung des Rho-kinase-Substrates, Moesin, am Thr-558 und des PKG-Substrates VASP am Ser-239 gemessen (Western-Blot mit phosphospezifischen Antikörpern).

Ergebnisse: U-II-Plasmaspiegel waren höher in BDL- als in sham-operierten Ratten. SMA von BDL-Ratten wiesen eine niedrigere Rho-kinase-Expression und -Aktivität als Gefäße shamoperierter Ratten. eNOS-mRNA-Spiegel, -Proteinexpression, NOx-Konzentration und PKG-Aktivität waren in SMA von BDL-Ratten höher als von shamoperierten Ratten. Palosuran steigerte in SMA von BDL-Ratten die mRNA der RhoA, Rho-kinase und eNOS. In SMA von BDL-Ratten steigerte Palosuran die Rho-kinase-Aktivität. In Gegensatz dazu, senkte Palosuran signifikant die NOx-Konzentration und PKG-Aktivität in SMA der BDL-Ratten.

Diskussion: Palosuran führte zur splanchnischen Vasokonstriktion durch eine Erhöhung der Aktivität des RhoA/Rho-kinase-Signalweges und eine Erniedrigung der Aktivität des NO/PKG-Signalweges in mesenterialen Arterien in Ratten mit sekundär biliären Leberzirrhose. Diese Vasokonstriktion im splanchnischen Gefäßbett führt zur Senkung des portal venösen Einstroms und Senkung des Pfortaderdrucks. Palosuran könnte eine mögliche therapeutische Option bei Leberzirrhose mit portaler Hypertension darstellen.