Z Gastroenterol 2007; 45 - P350
DOI: 10.1055/s-2007-988496

Bestätigung von Abcg5/Abcg8 als Gallensteinempfänglichkeits- (Lith) Gene im Inzuchtmausmodell der Cholelithiasis

U Kurtz 1, M Lyons 2, D Teupser 3, J Mössner 1, H Wittenburg 1
  • 1Universitätsklinikum Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Leipzig, Germany
  • 2University of Western Australia, Western Australian Institute for Medical Research, Perth, Australia
  • 3Universitätsklinikum Leipzig, Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Leipzig, Germany

Einleitung: Das individuelle Risiko der Entwicklung von Gallensteinen wird durch Interaktionen von Umweltfaktoren mit einer genetischen Veranlagung bestimmt. Quantitative Trait Locus (QTL) Analysen im Inzuchtmausmodell des Cholesteringallensteinleidens identifizierten die Lith9 Region auf dem distalen Chromosom 17. Kandidatengene für Lith9 sind Abcg5 und Abcg8, die als Heterodimer den kanalikulären Cholesterintransporter kodieren. Neben Cholesterin werden durch ABCG5/ABCG8 Pflanzensterole biliär sezerniert.

Ziele: Die Bestätigung von Abcg5/Abcg8 als Lith-Gene im Inzuchtmausmodell der Cholelithiasis.

Methodik: Kongene Inzuchtmäuse mit resistentem Lith9 Allel in einem gallensteinempfänglichen C57BL/6J Hintergrundstamm wurden nach 10 Wochen Fütterung einer cholesterinreichen Diät untersucht. Genexpressionen wurden mittels Real-Time PCR bestimmt. In einer Kreuzung Lith9-suszeptibler PERA/EiJ und Lith9-resistenter I/LnJ Inzuchtmausstämme wurde eine QTL Analyse für Pflanzensterole durchgeführt. Plasma-Pflanzensterolspiegel wurden in 305 F2-Nachkommen mittels Tandemmassenspektrometrie gemessen. Eine genomweite Intervallkartierung zur Ermittlung assoziierter Genregionen wurde mithilfe von polymorphen genetischen Markern durchgeführt.

Ergebnisse: Die Gallensteinprävalenz in kongenen Tieren mit resistentem Lith9 Allel war geringer (12,5%) als in C57BL/6J Kontrolltieren (60%, P=0,1; Fisher's Exact Test) und die Expression von Abcg5/Abcg8 in kongenen Tieren war niedriger als in Kontrollen (P<0,01). Pflanzensterol-QTL wurden auf den Chromosomen 1, 6, 7, 11 und 17 identifiziert und die Lith9 Region auf dem distalen Chromosom 17 war signifikant mit Pflanzensterolspiegeln assoziiert (P<0,01). Die Vererbung des suszeptiblen Lith9 Allels in F2-Nachkommen führte zu niedrigeren Pflanzensterol-Plasmakonzentrationen, die mit höheren mRNA-Expressionen von Abcg5 und Abcg8 korrelierten.

Schlussfolgerung: Lith9 wurde in einem kongenen Mausmodell bestätigt. Die Kolokalisation eines Pflanzensterol-QTL mit Lith9 und die unterschiedlichen Genexpressionen unterstützen Abcg5/Abcg8 als Lith Gene. Diese Daten untermauern daher das Konzept eines genetisch bestimmten dysregulierten kanalikulären Cholesterintransportes als eine wesentliche Ursache des Cholesteringallensteinleidens.