Z Gastroenterol 2007; 45 - P340
DOI: 10.1055/s-2007-988486

Wirksamkeit von Tenofovir bei HBV-Infektionen mit genotypischer Adefovir-Resistenz

F van Bömmel 1, J Trojan 2, B Möller 3, HH Feucht 4, D Hüppe 5, A Berger 6, B Wiedenmann 1, T Berg 1
  • 1Charité-Universitätsmedizin Berlin, Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin, Germany
  • 2Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik I, Frankfurt, Germany
  • 3Hepatologische Schwerpunkpraxis, Berlin, Germany
  • 4Universitätskrankenhaus Hamburg Eppendorf, Institut für Molekulare Medizin, Hamburg, Germany
  • 5Hepatologische Schwerpunktpraxis, Herne, Germany
  • 6Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Institut f. Medizinische Virologie, Frankfurt, Germany

Einleitung: Während einer antiviralen Therapie mit Adefovir (ADV) findet innerhalb der ersten 2 Therapiejahre selten eine Resistenzentwicklung statt, während einer Behandlungsdauer bis zu fünf Jahren werden jedoch in bis zu 29% der Patienten resistente HBV-Mutanten selektioniert (rtA181T/V, rtN236T). In vitro bewirken diese Mutanten eine 3–14-fache Verminderung der antiviralen Wirksamkeit von ADV. Tenofovir (TDF), eine eng mit ADV verwandte Substanz, besitzt ebenfalls antivirale Aktivität gegen HBV und ist in vitro mit ADV kreuzresistent. In vitro wird die Wirksamkeit von TDF durch die Mutation rtN236T jedoch nur etwa um den Faktor 3–4 vermindert.

Ziele: Aufgrund der somit möglicherweise höheren genetischen Barriere von TDF sowie der 30-fach höheren Dosierung (300mg) im Vergleich zu ADF (10mg) könnte TDF in vivo deshalb auch bei ADV-Resistenz wirksam sein.

Methodik: Eine TDF Monotherapie wurde bei 9 Patienten (8 HBeAg positiv) mit genotypischer ADV-Resistenz nach 11–45-monatiger ADV-Monotherapie untersucht. Bei Beginn der TDF-Therapie lag die HBV-DNA im Mittel bei 7,6+2,3[5,4–8,9] log Kopien/ml (HBV Monitor, Roche). Während der TDF-Therapie wurde die HBV-DNA in 2–3 monatigen Abständen gemessen und die HBV-Polymeraseregion mittels PCR von Kodon rt88 bis rt282 amplifiziert. Die PCR Produkte von 5 Patienten wurden in Escherichia coli kloniert (TOPO-TA Kloniersystem, Invitrogen) und jeweils 12 bis 20 Klone sequenziert.

Ergebnisse: Im Beobachtungszeitraum von 6–18 Monaten kam es bei unter der TDF-Therapie zu einem mittleren Rückgang der HBV-DNA von -3,7, -4,2, und -4,9 log Kopien/ml zu Monat 6, 12 und 18. Kein Patient wurde HBV-DNA negativ. Der prozentuale Anteil von rtN236T Mutanten betrug zu Begin der TDF-Therapie 50%, 30%, 55%, 76% und 100% und am Ende der Beobachtung 50%, 85% und bei 3 Patienten 100%. Zwei Patienten erlangten eine komplette Suppression der HBV DNA durch Kombinationstherapie mit Lamivudin 100mg/d.

Schlussfolgerung: TDF zeigt bei Patienten mit ADV-Resistenz eine offenbar reduzierte antivirale Wirksamkeit und kann die weitere Selektion von ADV-assoziierten Resistenzmutanten nicht verhindern. Patienten mit genotypischer ADV-Resistenz sollten daher mit einer Kombination aus TDF bzw. ADV plus Lamivudin bzw. Entecavir behandelt werden