Cholestase, aber nicht Steatose verstärkt eine Kupfferzell- vermittelte Leberschädigung: Rolle der Cyclooxygenase-2

Einleitung: Endotoxine aktivieren Kupffer'sche Sternzellen (KS) und setzen dadurch Vasokonstriktoren und Mediatoren der Zellschädigung frei. Unklar ist bislang, ob hepatotoxische Effekte der KS durch die zu Grunde liegende Lebererkrankung beeinflusst werden. Wir haben deswegen Effekte KS in normalen mit Lebern mit mikrovesikulärer Verfettung oder Cholestase verglichen.

Methodik: Cholestase wurde durch Ligatur und Durchtrennung des Galleganges erzeugt. 2 Wochen nach OP oder sham- OP erfolgte die Perfusion. Um die Effekte der Steatose zu vergleichen wurden 14 Wochen alte Zucker Ratten pefundiert. 40 Minuten nach Anperfusion wurden KS mittels Zymosan A (150µg/ml und 75µg/ml) über 6 Minuten aktiviert; in einer Untergruppe wurde der Cyclooxygenase-2 Inhibitor Dup 697 (1µM) verwendet. Portaler Druck (PD) wurde kontinuierlich registriert, Laktatdehydrogenase (LDH) wurde als Indikator der Zellschädigung gemessen. Lebergewebe wurde histologisch mittels HE und EvG- Färbung, die Dichte der KS mit ED2- Bestimmung ermittelt.

Ergebnisse: (MW±SD) – Nach sham- OP kam es durch KS – Aktivierung zu einem Anstieg des PD (p<0,05) von 4,0±0,8 auf 19,2±3,1cm H2O, der LDH-Efflux stieg von 3±1 auf 60±14 mU/minxg Leber. Der PD stieg bei den Zucker Ratten auf maximal 13,1±2,3cm H2O, LDH nur auf 7±3 mU/minxg Leber. Im Gegensatz dazu reagierten fibrostische Lebern nach Gallegangsligatur mit einem signifikant höheren Anstieg des PD (24,1±2,3cm H2O) und der LDH (637±215 mU/minxg Leber). Die halbe Zymosankonzentration erhöhte den PD noch auf 19,0±1,1cm H2O und führte zu einer LDH von 260±97 mU/minxg Leber. Die verschiedenen Effekte der KS wurden mit der KS- Dichte korreliert: In normalen Lebern fanden sich 454±16 ED2+KS/10 HPF, in steatotischen Lebern nur 320±40 ED2+KS/10 HPF und in cholestatischen Lebern 792±60 ED2+KS/10 HPF. Interessanterweise führte die Hemmung der Cxclooxygenase-2 zu einem signifikant niedrigeren Anstieg der LDH in cholestatischen Lebern nach KS-Aktivierung auf 160±64 mU/minxg Leber; der maximale Anstieg des PD war 12,8±1,1cm H2O.

Zusammenfassung: Cholestase, aber nicht Steatose verstärkt eine KS- vermittelte Leberschädigung. Diese Cholestase- bedingte Leberschädigung scheint Cyclooxygenase-2- abhängig und durch eine Zunahme der KS-Dichte bedingt zu sein.