Inhibition von Cathepsinen als Therapieansatz für CED

Einleitung: Cathepsine (CTS) sind lysosomale Cysteinproteasen mit intra- und extrazellulären Funktionen. Bei chronisch entzündeten Darmerkrankungen (CED) werden sie von Darmmakrophagen sezerniert, was zur Zerstörung der Mukosa führt. Ihre Inhibierung ist als Therapieoption interessant, da nur das sezernierte, extrazellulär vorliegende Protein, nicht jedoch der physiologisch essentielle intrazelluläre Anteil inhibiert werden könnte. In Vorarbeiten zeigte sich eine erhöhte Expression von Cathepsin D (CTSD) in intestinalen Makrophagen der entzündeten Mukosa von Patienten mit CED. Im DSS-Colitis Modell wurde durch die Inhibition von CTSD und die gemeinsame Inhibition der Cathepsine B und L eine deutliche Besserung der Colitis erreicht. Daher versuchten wir nun, das Cathepsin mit dem größten Einfluss auf den Verlauf der Colitis zu identifizieren.

Methodik: Eine akute Colitis wurde durch die Gabe von 3,5% DSS im Trinkwasser über 5 Tage induziert. Die Inhibition von CTSB erfolgte durch CA074, die CTSL-Inhibition durch Z-Phe-Tyr-Aldehyd. Die Inhibitoren wurden intraperitoneal appliziert, die Dosierung betrug je 7mg/kg. Die Kontrollgruppe wurde mit PBS behandelt. Die Auswertung erfolgte über den Gewichtsverlauf, die Kolonlängen und den Entzündungsgrad (histologischer Score).

Ergebnisse: Die Inhibition von CTSB bei einer akuten Kolitis führte zu einer geringeren Reduktion des Kolons im Vergleich zur CTSL inhibierten Gruppe. So waren die Därme in der CTSB-inhibierten Gruppe um 31% (p<0,004), die der CTSL-inhibierten Gruppe nur 11,8% (n.s.) länger als in der unbehandelten Gruppe. Zudem konnte der Gewichtsverlust durch Inhibition von CTSB verglichen mit den unbehandelten Mäusen um 45% verringert werden. Im Gegensatz dazu hatte CTSL keinen Einfluss auf diesen Parameter. Darüber hinaus bewirkte die Inhibition von CTSB eine Verbesserung des histologischen Scores, was bei CTSL nicht beobachtet werden konnte.

Diskussion: Die Inhibition von CTSB führte zur Verbesserung der Entzündung, während die CTSL-Inhibition keinen positiven Effekt auf die akute DSS-Colitis hatte. Ein Vergleich der CTS B und D anhand der chronischen Colitis im Tiermodell wird zeigen, ob die Inhibierung von extrazellulärem CTSB bzw. CTSD einen Therapieansatz für die Behandlung von CED darstellt.