Z Gastroenterol 2007; 45 - P039
DOI: 10.1055/s-2007-988186

Epigenetische Modifikation der DNA als wirksames Therapieprinzip beim Hepatozellulären Karzinom (HCC)

S Venturelli 1, S Armeanu 1, I Smirnow 1, TS Weiss 2, M Gregor 1, UM Lauer 1, M Bitzer 1
  • 1Medizinische Universitätsklinik, Innere Medizin I, Tübingen, Germany
  • 2Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Zentrum für Leberzellforschung, Regensburg, Germany

Einleitung: Da das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) eine ausgesprochene Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Ansätzen zeigt, werden dringend neue Therapiestrategien gesucht. Epigenetische Therapeutika stellen eine neue Option zur Überwindung von Resistenzphänomenen bei malignen Zellen dar. Dabei werden z.B. DNA-demethylierende Substanzen bereits in der Therapie des myelodysplastischen Syndroms, allerdings noch nicht bei soliden bzw. gastrointestinalen Tumoren eingesetzt.

Ziele: Präklinische Evaluation einer epigenetischen Therapie mit 5-Azacytidine (5-aza-CR, Vidaza®).

Methodik: Behandlung humaner Hepatomzelllinien (Hep3B, HepG2, HuH7, PLC/PRF/5) und primärer humaner Hepatozyten (PHH) mit 5-aza-CR. Analyse der Proliferation (SRB-Test), Vitalität (Fluoresceindiacetat-Test), Zellschädigung (LDH/AST/ALT-Assay), Apoptose (FACS) und Methylierungsstatus (PCR).

Ergebnisse: 5-aza-CR wirkte antiproliferativ auf alle getesteten Hepatomzelllinien. Auch eine zunehmende Reduktion der Vitalität in Hepatomzellen bei steigender 5-aza-CR Konzentration konnte beobachtet werden. FACS-Analysen zeigten bei Behandlung mit 5-aza-CR eine Zunahme der Apoptose. Die Untersuchung des Methylierungsstatus ergab eine demethylierende Wirkung von 5-aza-CR für das SOCS-1-Gen, dessen Methylierung und Inaktivierung für die Tumorgenese des HCC eine wichtige Rolle spielt. PHH dagegen zeigten bei allen Konzentrationen eine nahezu gleichbleibend hohe Vitalität. Auch die Untersuchung der Zellschädigung durch 5-aza-CR zeigte eine gute Verträglichkeit der Behandlung für PHH bei gleichzeitig ausgeprägter Toxizität für Hepatomzellen.

Schlussfolgerung: Die Evaluation einer epigenetischen Therapie mit 5-aza-CR zeigte bei allen HCC-Zelllinien viel versprechende Therapieeffekte. Nicht-maligne primäre humane Hepatozyten tolerierten 5-aza-CR überraschenderweise auch in hohen Konzentrationen sehr gut, so dass dieses Therapieprinzip klinisch weiter evaluiert werden sollte.