Z Gastroenterol 2007; 45 - P032
DOI: 10.1055/s-2007-988179

Charakterisierung der potentiellen Lebertoxizität und tumorspezifischen Apoptoseinduktion durch eine kombinierte TRAIL/Bortezomib-Behandlung gastrointestinaler Tumore

R Koschny 1, J Sykora 1, T Haas 2, M Sprick 3, A Kolb 4, W Stremmel 1, H Walczak 2, T Ganten 1
  • 1Universität Heidelberg, Medizinische Klinik IV, Heidelberg, Germany
  • 2DKFZ Heidelberg, D040, Heidelberg, Germany
  • 3Academic Medical Center, Laboratory for Experimental Oncology and Radiobiology, Amsterdam, Netherlands
  • 4Universität Heidelberg, Chirurgische Klinik, Heidelberg, Germany

Als Mitglied der TNF-Superfamilie induziert TRAIL (Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) Apoptose in Tumorzellen, nicht jedoch in den meisten gesunden Geweben. Allerdings erwiesen sich eine Vielzahl von Tumorzelllinien und insbesondere primäre Tumorzellen als TRAIL-resistent. Dies erfordert die tumorspezifische Sensitivierung für TRAIL-induzierte Apoptose unter Vermeidung toxischer Nebenwirkungen auf gesunde Zellen. Bortezomib (Velcade®), der erste klinisch eingesetzte Proteasomeninhibitor, sensitiviert Tumorzellen für TRAIL. Wir verglichen die tumorizide Wirksamkeit von Bortezomib in Kombination mit TRAIL in Pankreas-, Leber-, und Kolonkarzinomzelllinien im Vergleich zur Toxizität in primären gesunden humanen Hepatozyten. Hohe, jedoch klinisch relevante Konzentrationen von Bortezomib sensitivierten primäre Hepatozyten für TRAIL-induzierte Apoptose, wodurch die klinische Anwendbarkeit eingeschränkt würde. Allerdings zeigten niedrige Konzentrationen Bortezomib eine effektive tumorspezifische TRAIL-Sensitivierung sowie eine deutliche Verminderung des klonogenen Überlebens von Tumorzellen, ohne gesunde Leberzellen zu schädigen. Dies eröffnet ein therapeutisches Fenster für eine zukünftige Anwendung dieser Kombination. Durch siRNA-Versuche und funktionelle Experimente konnten wir eine Beteiligung der Bortezomib-induzierten TRAIL-R1/TRAIL-R2-Hochregulation mit verstärkter TRAIL-DISC-Bildung, der Reduktion von cFLIPL und des pro-apoptotischen Bcl-2-Familienmitglieds Bak als ursächlich für die TRAIL-Sensitivierung in Tumorzellen belegen. Bim, welches nach Bortezomib-Behandlung in Tumorzellen akkumuliert, spielt als pro-apoptotisches Protein für die Sensitivierung keine ursächliche Rolle. Zusammenfassend konnten wir das therapeutische Fenster für eine effiziente tumorspezifische Apoptoseinduktion in gastroenterologischen Tumorzellen weiter definieren.