Der Transkriptionsfaktor NF-κB: ein Angriffspunkt für die therapeutische Wirkung von Histon-Deacetylaseinhibitoren in Modellen Entzündungs-assoziierter Kolonkarzinogenese

Hintergrund: Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren sind eine Substanzklasse mit anti-proliferativer bzw. pro-apoptotischer Wirkung. Zusätzlich konnte in unserer Gruppe eine anti-inflammatorische Wirkung der HDAC-Inhibitoren sowohl in vitro als auch in vivo in verschiedenen Modellen experimenteller Kolitis gezeigt werden. Ziel der vorliegenden Studie war es, diese Effekte kombiniert in zwei unterschiedlichen Modellen Entzündungs-assoziierter Tumorgenese zu untersuchen, sowie deren molekulare Grundlagen zu bestimmen.

Methodik: Eingesetzte HDAC-Inhibitoren waren „suberoylanilide hydroxamic acid“ (SAHA) und ITF2357. Als Modelle für Entzündungs-assoziierte Kolonkarzinome wurden das Azoxymethan (AOM)-DSS-Modell sowie das IL-10-KO-Modell herangezogen. NF-κB-Aktivierung wurde mittels Kernextration, Western-Blot sowie eines Reporterplasmid-assay bestimmt.

Ergebnisse: In beiden Tumor-Modellen wurde der Verlauf der Tumorgenese endoskopisch überwacht und nach Versuchsende das gesamte Kolon histologisch analysiert. Die Tumorausbreitung sowie die absolute Anzahl der Adenome zeigte im Vergleich zu der Kontrollgruppe eine signifikante Abnahme sowohl bei SAHA- als auch bei ITF2357-Gabe. Zusätzlich zeigte sich bei ITF2357-Gabe im proximalen Abschnitt des Kolons eine nahezu vollständige Hemmung der Tumorentwicklung. Als ein Schlüsselmolekül der Tumorgenese in den eingesetzten Kolitis-Modellen wurde der Transkriptionsfaktor NF-κB beschrieben. Zusätzlich zeigen aktuelle Arbeiten einen direkten Einfluss von HDAC-Inhibitoren auf die NF-κB-Aktivierung. Um die Rolle des Transkriptionsfaktors bei der Wirkung der HDAC-Inhibitoren in den Tumorgenesemodellen auf molekularer Ebene zu untersuchen, wurden in Kernextrakten von Darmpräparaten behandelter und unbehandelter IL-10-KO-Tieren die NF-κB-Untereinheit p65 quantifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Translokation von p65 in den Kern und somit die Aktivierung von NF-κB durch die Inhibition der HDAC gehemmt wird. Dieser Effekt wurde in vitro mittels einer NF-κB-Reporterplasmid-Analyse bestätigt.

Zusammenfassung: Aufgrund der gemeinsamen anti-inflammatorischen und anti-proliferativen Eigenschaften stellen HDAC-Inhibitoren einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt für chronisch entzündliche Darmerkrankungen dar.