Das Adhäsionsmolekül L1CAM und seine Bedeutung in der Karzinogenese des Pankreaskarzinoms

Das exokrine Pankreaskarzinom ist durch eine rasche Metastasierung und ausgeprägte Chemoresistenz charakterisiert, welche beide kurative Therapieoptionen weitgehend ausschließen. Basierend auf der Beobachtung, dass Adhäsionsmoleküle in der Tumorgenese von großer Bedeutung sind und dass das Adhäsionsmolekül L1CAM bereits bei zahlreichen Tumoren detektiert wurde, konnten wir kürzlich für L1CAM eine wesentliche Beteiligung an der Chemoresistenz von Pankreaskarzinomzellen nachweisen. Ferner wurde in 16/20 Tumorproben von Pankreaskarzinom-Patienten, nicht aber in normalem Pankreasgewebe, eine deutliche L1CAM Expression nachgewiesen. Es wurde nun untersucht, unter welchen Bedingungen es zu einer Erhöhung der L1CAM Expression in humanen duktalen Pankreasepithelzellen kommt und welchen Einfluss L1CAM auf die Migration und Zytostatikasensitivität dieser Zellen hat. Sowohl die Stimulation mit den proinflammatorischen Mediatoren IL-1b, NO oder TGF-b1 als auch die Cokultur mit aktivierten Pankreasfibroblasten führte in der gut charakterisierten humanen Pankreasgangzelllinie HPDE6C7 zur Induktion der L1CAM-Expression. Ferner zeigten cokultivierte HPDE6C7 Zellen im Vergleich zu monokultivierten Zellen eine erhöhte Migrationsrate auf dem Extrazellulären Matrixprotein Kollagen I sowie eine gesteigerte Apoptoseresistenz, u.a. gegenüber Zytostatika (z.B. Gemzitabin, Etoposid). Knock down der L1CAM Expression mittels siRNA oder Blockade durch einen L1CAM Antikörper erhöhte signifikant die Sensitivität gegenüber Zytostatika und führte zu einer deutlich verminderten Migration der cokultivierten HPDE6C7 Zellen. Mutationen, z.B. des k-ras Gens, welche ein frühes Ereignis in der Karzinogenese des Pankreaskarzinoms darstellen, konnten in cokultivierten HPDE6C7 Zellen nicht detektiert und somit als Ursache für den veränderten Phänotyp ausgeschlossen werden. Diese Daten weisen daraufhin, dass es in Gegenwart von aktivierten Fibroblasten und unter Einfluss verschiedener proinflammatorischer Mediatoren bereits in Pankreasepithelzellen zur Hochregulation der L1CAM Expression kommt, was für eine erhöhte Migrationsfähigkeit und Chemoresistenz mitverantwortlich ist. Hieraus bietet sich eine mögliche Erklärung für die rasche Tumorprogression in der Karzinogenese des Pankreas.