Z Gastroenterol 2007; 45 - P008
DOI: 10.1055/s-2007-988155

Therapie des Pankreaskarzinoms mit den beiden Histondeacetylasehemmern NVP-LAQ824 und NVP-LBH589

M Wiedmann 1, M Häfner 1, M Niederhagen 2, C Möbius 3, C Wittekind 4, J Mössner 1, K Caca 5
  • 1Universität Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Leipzig, Germany
  • 2Helios Klinikum Emil von Behring GmbH, Abteilung für Pathologie, Berlin, Germany
  • 3Universität Leipzig, Chirurgische Klinik II, Leipzig, Germany
  • 4Universität Leipzig, Institut für Pathologie, Leipzig, Germany
  • 5Klinikum Ludwigsburg, Medizinische Klinik I, Ludwigsburg, Germany

Einleitung: Das Pankreaskarzinom stellt die fünft- bis sechsthäufigste Krebstodesursache in Europa dar und bis zu 90% der Patienten werden mit einem lokal fortgeschrittenen oder bereits metastasierten Tumorstadium diagnostiziert. Leider gibt es nur wenig Fortschritt in der Entwicklung von Chemotherapieregimen während der letzten 10 Jahre. Eine Behandlung mit Histondeacetylasehemmern wie NVP-LAQ824 und NVP-LBH589, entweder alleine oder in der Kombination mit konventioneller Chemotherapie, könnte eine mögliche Alternative darstellen.

Methodik: Die Hemmung des Zellwachstums wurde in vitro mittels MTT-Assay bei insgesamt 8 humanen Pankreaskarzinomzelllinien untersucht. Zusätzlich wurde der antitumorale Effekt von NVP-LBH589 in einem chimären Mausmodell getestet. Der antitumorale Wirkmechanismus wurde analysiert mittels WesternBlot für p21WAF-1, acH4, phospho-p42/p44, AKT, phospho-AKT, einer Zellzyklusanalyse, TUNEL-Assay und Immunhistochemie für MIB-1.

Ergebnisse: Jede der beiden Substanzen führte in vitro zu einer deutlichen Hemmung des Tumorzellwachstums bei allen Zelllinien (die mittlere IC50 nach 6d war 0,06µmol/l bzw. 0,03µmol/l) und war assoziiert mit einer Hyperacetylierung des nukleosomalen Histons H4, einer vermehrten Expression von p21WAF-1 und einem Zellzyklusarrest am G2/M-Kontrollpunkt. Nach 21d reduzierte NVP-LBH589 in vivo die Tumormasse für die Zelllinie L3,6 pl um 70% und in Kombination mit Gemcitabin um 81% im Vergleich zur Plazebobehandlung. Die weitere Analyse der Maustumoren ergab eine leicht vermehrte Apoptoserate (TUNEL) und eine nahezu unveränderte Zellproliferation (MIB-1). Die Proteinkonzentration von p42/p44 und AKT blieb stabil, während die Expression von phospho-p42/p44 and phospho-AKT leicht zunahmen.

Schlussfolgerungen: Unsere in vitro Ergebnisse zeigen eine Wirksamkeit von NVP-LBH589 > NVP-LAQ824 in der Behandlung von Pankreaskarzinomzellen. Zusätzlich konnte für NVP-LBH589 eine signifikante in vivo Effektivität demonstriert werden, sowie eine Potenzierung der Wirkung von Gemcitabin, obwohl der genaue Wirkmechanismus der Substanz noch nicht richtig verstanden ist. Deshalb sollten weitere präklinische und klinische Untersuchungen dieser Substanz in der Therapie von Pankreaskarzinomen erfolgen.