Antineoplastische Wirksamkeit des Heterodimerisierungs-Inhibitors Pertuzumab in humanen Kolonkarzinom-Zelllinien

Einleitung: Die Inhibierung des EGF-Signalweges ist ein akzeptierter Therapieansatz beim metastasierten Kolonkarzinom. Ligandenbindung und Überexpression der EGFR's führt zu Dimerisierung und Aktivierung des Signalweges und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Pertuzumab ist ein rhu-MAK gegen ErbB-2 und der erste Heterodimerisierungsinhibitor. Erlotinib ist ein selektiver Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase.

Ziele: Es wurde die antineoplastische Wirksamkeit von Pertuzumab als Monotherapie und in Kombination mit Irinotecan oder Erlotinib auf humane Kolonkarzinomzellen im Xenograft-Modell und in-vitro untersucht.

Methodik: Die EGFR und ErbB-2 Expression wurde im Western blot untersucht. Nach EGF Stimulation wurde der Einfluss von Pertuzumab auf die Zellzyklusverteilung im FACS untersucht. Xenograft-Tumoren von humanen Kolonkarzinomzelllinien wurden in NMRI Nacktmäusen etabliert, die mit Pertuzumab oder in Kombination mit Irinotecan oder Erlotinib behandelt wurden. Die Tiere wurden am Behandlungsende getötet und die Xenograft-Tumoren histologisch untersucht.

Ergebnis: Im Western blot war in 56% der Kolonkarzinomzelllinien eine relevante EGFR und ErbB-2 Expression nachweisbar. Die EGF responsiven Zelllinien konnten durch Pertuzumab in ihrer Zellzyklusprogression blockiert werden. Pertuzumab hemmte das Wachstum von DLD-1 Xenograft-Tumoren. Dieser Effekt wurde durch Kombination mit Erlotinib signifikant verstärkt. Die Kombination von Pertuzumab mit Irinotecan zeigte keinen zusätzlichen antineoplastischen Effekt auf SW948 und HCT116 Xenograft Tumoren. In den Xenograft-Tumoren waren nach Pertuzumab Therapie signifikant mehr Nekrosen nachweisbar als nach Irinotecantherapie.

Schlussfolgerung: In diesen präklinischen Untersuchungen zeigte Pertuzumab eine antineoplastische Wirksamkeit auf Kolonkarzinomzellen in vitro und in vivo, besonders in Kombination mit dem EGFR Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib. Eine Pertuzumab Behandlung in Kombination mit Irinotecan war im Xenograft-Modell einer Monotherapie nicht überlegen. Diese präklinischen Daten ermutigen eine weitere Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit einer simultanen EGFR und ErbB-2 Blockade als therapeutisches Prinzip.