Zielsteuerung der Adenovirotherapie des Mammakarzinoms auf der Ebene der Translation

Fragestellung: Die Adenovirotherapie ist ein neuer vielversprechender Ansatz zur Behandlung des Mammakarzinoms, bei welchem Tumorzellen mit Adenoviren infiziert und durch die lytische Virusreplikation zerstört werden. Jedoch zeigen erste klinische Studien das Problem der unselektiven adenoviralen Infektion ausserhalb des Tumorgewebes. Eine neue Strategie zur Erhöhung der Tumorselektivität stellt die Kontrolle der adenoviralen Replikation über die Initiation der mRNA Translation des E1A Gens dar, welches für die adenovirale Replikation essentiell ist. Diese Strategie, welche wir als sogenanntes „Translationales Targeting“ bezeichnen, ist neuartig. Hierbei werden die pathophysiologisch erhöhten eIF4E Level (eukaryotischer Faktor 4E) beim primären als auch metastasierten Mammakarzinom zur Identifikation und somit zur adenoviralen Zielsteuerung auf diese Karzinomzellen genutzt. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob Translationales Targeting die tumorselektive adenovirale Replikation beim Mammakarzinom erlaubt.

Methode: Nach der Konstruktion der adenoviralen Vektoren wurde die virale Replikation und Onkolyse an Tumorzellinien, Präzisionsgewebeschnitten von Mammakarzinomproben sowie in vivo am orthotopen Mausmodell des Mammakarzinoms untersucht. Zur Evaluierung der Toxizität erfolgte die quantitative Bestimmung viraler Gensequenzen (E1A) mittels quantitativer RT-PCR in Präzisiongewebeschnitten von humaner Leber und gesundem Mammagewebe. Die Präzisionsgewebeschnitte wurden mittels Krumdieck Tissue Slicer gewonnen.

Ergebnisse: Die Translational modifizierten Adenoviren zeichneten sich im Vergleich zu den Kontrollviren durch eine signifikant verbesserte Tumorselektivität aus. Sie zeigten sowohl im gesunden humanen Mammagewebe als auch im humanen Lebergewebe signifikant niedrigere E1A RNA Werte im Vergleich zu allen Kontrollviren. Die Onkolyse war in vivo mit den Kontrollviren vergleichbar.

Schlussfolgerung: Die hier erstmals vorgestellte Strategie des Translationalen Targetings erlaubt die ziel-gerichtete adenovirale Onkolyse des Mammakrzinoms unter Schonung von gesundem Gewebe. Translationales Targeting könnte zukünftig unmittelbar auf andere Tumoren übertragbar sein und könnte somit eine entscheidende Bedeutung im Design zukünftiger klinischer Studien in der Adenovirotherapie haben.