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DOI: 10.1055/s-2007-983441
Rezeptorvermittelte Therapie des Ovarialkarzinoms
1. Fragestellung:
Zytotoxische Analoga von Peptidhormonen werden durch die kovalente Bindung zytotoxischer Radikale an ein Trägerhormon synthetisiert. AN-207, AN-215 und AN-238 bestehen jeweils aus Analoga des Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH), Bombesin/gastrin releasing peptide (BN/GRP) bzw. des Somatostatins (SST) und 2-pyrrolinodoxorubicin, einem hochwirksamen Derivat des Doxorubicins (DOX). Derartige Hybridmoleküle eignen sich zur zielgerichteten Therapie von Ovarialkarzinomen, die in 80, 65 bzw. 77% der Fälle Rezeptoren für LHRH, SST und BN/GRP exprimieren. Durch eine selektive Anreicherung der zytotoxischen Substanz im Tumor soll eine verbesserte Wirksamkeit bei verminderter Toxizität erzielt werden.
2. Methodik:
Humane Ovarialkarzinomzellinien wurden auf Expression von LHRH, SST und BN/GRP-Rezeptoren getestet und in athymische Nacktmäuse implantiert. In verschiedenen Experimenten erfolgte die Behandlung mit AN-215, AN-238 und dem Radikal 2-pyrrolinoDOX. Rezeptorvermittelte und klassische ungerichtete Chemotherapie wurden hinsichtlich der Wirksamkeit und Toxizität verglichen. Des Weiteren wurden Kombinationstherapien von AN-238 mit AN-207 und AN-215 auf ihre Wirksamkeit und Toxizität geprüft. Die Induktion der Chemoresistenzgene MDR-1, MRP und BCRP wurde durch real-time PCR gemessen.
3. Ergebnisse:
Die humanen Ovarialkarzinomzelllinien ES-2, OV-1063 und UCI-107 exprimierten Rezeptoren für BN/GRP und SST. In Nacktmäusen generierte Tumoren wurden durch AN-215 und AN-238 bei geringer Toxizität signifikant in ihrem Wachstum gehemmt, während 2-pyrrolinoDOX keine signifikante Wirkung zeigte. Kombinationstherapien von AN-238 mit AN-207 und AN-215 führten bei geringer Toxizität zur Inhibition des Tumorwachstums. Nach Behandlung mit AN-215 und AN-238 wurde lediglich eine geringfügige oder gar keine Induktion von MDR-1, MRP und BCRP beobachtet.
4. Schlussfolgerung:
Die zytotoxischen Hormonanaloga AN-207, AN-238 und AN-215 sind bei geringer Hämatotoxizität hochwirksam und eignen sich zur rezeptorvermittelten Chemotherapie von Ovarialkarzinomen, die. Rezeptoren für LHRH, BN/GRP und SST exprimieren.