Glukokinase-Gen-Sequenzveränderung c.821 A>T in Exon 7 bei zwei Brüdern mit Verdacht auf MODY II

Einleitung: Bei Kindern mit gestörter Glucosetoleranz ohne Übergewicht und einer positiven Familienanamnese für Typ-II-Diabetes sollte an einen Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) gedacht werden. Wir berichten über ein Brüderpaar, bei denen eine bisher nicht beschriebene Gensequenzveränderung im Glukokinase-Gen nachgewiesen wurde.

Fallbericht: P1 (15 8/12 Jahre, BMI 20,6kg/m²) klagte initial über Bauchschmerzen und eine Polydipsie (2–3l/d). P2 (12 7/12 Jahre, BMI 16,8kg/m²), berichtete über Schwindel und Sehstörungen. Der darauf hin jeweils bestimmte Nüchternblutzucker war bei P1 mit 116mg/dl und bei P2 mit 112mg/dl erhöht (impaired fasting glucose). Die oralen Glucosetoleranzteste ergaben bei P1 einen 2h-Wert von 151mg/dl, bei P2 einen 2h-Wert von 140mg/dl (jeweils pathologische Glucosetoleranz). In der väterlichen Familie hat der Vater eine gestörte Glucosetoleranz. Der Großvater, ein Großonkel und eine Tante haben einen „Diabetes mellitus Typ 2“, zwei Cousins und 1 Cousine haben ebenfalls eine gestörte Glucosetoleranz. In der mütterlichen Familie gibt es keinen Hinweis für eine pathologische Glucosetoleranz oder Diabetes.

Diagnostik: Molekulargenetische Untersuchung des Glucokinase (GCK)-Gens aus genomischer DNA bei Verdacht auf MODY Typ II (Humangenetisches Labor Integra Gen, M. Maringa, Bonn) Amplifikation aller GCK-Exons inklusive der flankierenden Intronbereiche mittels PCR und anschließender direkter Sequenzierung. Bei Differenzen zur Wildtyp-Sequenz erfolgte eine erneute Amplifikation und Sequenzierung.

Ergebnis: Identifikation einer heterozygoten GCK-Gen-Sequenzvariation Exon 7 c.821A>T, die prädiktiv zu einem Aminosäureaustausch Asp274Val führt. Nachweis der gleichen DNA-Sequenzveränderung bei beiden Geschwistern. Untersuchung von Angehörigen bisher nicht erfolgt.

Schlussfolgerung: Die Untersuchungen haben eine bisher nicht beschriebene Gensequenzvariation des GCK-Gens gezeigt, die prädiktiv zu einem Aminsäureaustausch Asp > Val auf Proteinebene führt. Die pathophysiologische Relevanz der Veränderung und damit die Bewertung als Genmutation sind wahrscheinlich, aber bisher nicht geklärt. Untersuchungen der Eltern könnten klären, ob die GCK-Gensequenzveränderung von der von Diabetes und pathologischer Glucosetoleranz betroffenen, väterlichen Seite vererbt wurde. Dies sowie die Untersuchung weiterer betroffener und nicht betroffener Familienangehöriger sowie funktionelle in-vitro Untersuchungen könnten zur Klärung beitragen. Klinisch sollte der Verlauf trotz derzeit unklarer Rolle der Mutation bei beiden Brüdern weiter regelmäßig beobachtet werden, damit ggf. rechtzeitig diätetische Maßnahmen eingeleitet werden können.