Fibrose-Induktion durch intraportal transplantierte humane Inseln im Nacktmaus-Modell

Fragestellung: Ein Hauptproblem der klinischen Inseltransplantation ist das Langzeit-Versagen der intraportal injizierten Inseln auch in den Fällen, bei denen initial eine gute Transplantatfunktion erreicht wurde. Als Ursache wird eine mit den vorhandenen Immunsuppressiva nicht beherrschbare allogene oder diabetes-spezifische T-Zell-Immunrejektion gesehen. Um festzustellen, wieweit auch nicht-immunologische Faktoren das Langzeitversagen der Inseln erklären können, transplantierten wir isolierte humane Inseln intraportal in Nackt-Mäuse, bei denen genetisch bedingt eine T-Zell-Immunrejektion von vornherein auszuschließen ist.

Methodik: Langerhanssche Inseln wurden aus den Pankreata von Multiorgan-Spendern und von Ratten durch Kollagenase-Andauung gewonnen. Die Inseln wurden dann entweder unter die Nierenkapsel oder intraportal in STZ-diabetische Nude-Mäuse gespritzt und im Verlauf die Blutglukose sowie die Immunhistologie der Inseln aus Niere bzw. Leber untersucht.

Ergebnisse: Ratten-Inseln normalisierten zuverlässig die Blutglukosewerte, unabhängig davon, ob sie unter die Nierenkapsel oder in die Leber injiziert wurden. Humane Inseln führten ebenfalls zu einer anhaltenden Blutglukosenormalisierung nach Transplantation unter die Nierenkapsel. Bei intraportaler Transplantation kam es jedoch ausnahmslos zum Transplantatversagen innerhalb von 20 Tagen auch dann, wenn vorher eine Blutglukosenormalisierung erreicht worden war. Immunhistologische Untersuchungen zeigten eine massive Abkapselung der Inseln durch „smooth muscle actin“-positive Fibroblasten, während eine solche Reaktion weder bei intraportal transplantierten Ratteninseln noch bei unter die Nierenkapsel transplantierten humanen oder Ratteninseln zu finden war.

Schlussfolgerungen: Die intraportale Tx humaner Inseln führt zu einer nicht-immunologisch bedingten Abkapselungsreaktion, die bei den bisher eingesetzten Modellen (Transplantation humaner Inseln unter die Nierenkapsel, Transplantation von Nagerinseln intraportal oder unter die Nierenkapsel) nicht zu beobachten ist. Für bessere Langzeit-Ergebnisse der klinischen Inseltransplantation erscheint es daher erforderlich, entweder den (intraportalen) Transplantationsort zu wechseln, oder effektive Anti-Fibrose-Strategien zu entwickeln.