Diabetologie und Stoffwechsel 2007; 2 - V20
DOI: 10.1055/s-2007-982115

Das endotheliale Thrombomodulin Protein C System schützt vor der diabetischen Neuropathie durch zwei unabhängige Mechanismen

B Isermann 1, J Blautzik 1, I Vinnikov 1, S Herzog 1, H Weiler 2, T Linn 3, A Bierhaus 1, PP Nawroth 1
  • 1Universität Heidelberg, Innere Medizin I und Klinische Chemie, Heidelberg, Germany
  • 2Blood Center of Wisconsin, Blood Research Institute, Milwaukee, United States of America
  • 3Universität Gießen, Innere Medizin, Gießen, Germany

Wir konnten kürzlich zeigen, dass das endotheliale Thrombomodulin (TM) Protein C (PC) System vor der diabetischen Nephropathie in Mäusen schützt. Unbekannt ist, ob das endotheliale TM-PC System auch vor anderen diabetischen mikrovaskulären Komplikationen schützt.

Wir haben in nicht-diabetischen Kontroll-Mäusen und diabetischen Mäusen die Schmerzwahrnehmung („tail-flick“ Test, „hot-plate“ Test, Capsaicin-Test) und den endoneuronalen Blutfluss im N. sciaticus (Laser Doppler) bestimmt. Es wurden Mäuse mit einem Funktionsverlust des TM-PC Systems (TMPro/Pro, keine TM-abhängige Protein C Aktivierung), mit einer „gain of fucntion“ Mutation (transgene Mäuse mit hohen aktivierten PC Plasmaspiegeln, PChigh), wild-typ Mäuse mit täglichen subkutanen Heparin Injektionen (WThep) und wild-typ Kontroll-Mäuse (WT) verglichen. Diese Mäuse wurden nach Injektion mit Streptozotocin für 30 Wochen diabetisch gehalten.

Im Vergleich mit nicht-diabetischen Kontrollmäusen (WT) kam es nach persistierender Hyperglykämie zu einer signifikanten Neuropathie in diabetischen WT und diabetischen TMPro/Pro Mäusen. Die Schmerzwahrnehmung in diabetischen PChigh Mäusen war hingegen nicht beeinträchtigt im Vergleich zu nicht-diabetischen WT Mäusen. Die Perfusion des N. sciaticus war vermindert in diabetischen WT und TMPro/Pro Mäusen, wohingegen der Blutfluss in diabetischen PChigh und WThep Mäusen normal war. In Übereinstimmung hiermit waren Marker der Gerinnungsaktivierung (TAT, D-Dimer) in PChigh und WThep Mäusen im Vergleich zu nicht diabetischen WT Mäusen normalisiert.

Sowohl Heparin als auch aktiviertes PC normalisierten den neuronalen Blutfluss. Hingegen konnte eine signifikante Neuroprotektion nur in diabetischen PChigh nachgewiesen werden. Somit schützt aktiviertes PC vor der diabetischen Neuropathie sowohl durch seine antikoagulanten Eigenschaften sowie durch einen weiteren, bisher noch nicht charakterisierten Mechanismus. Diese Ergebnisse zeigen, dass das endotheliale TM-PC System nicht nur vor der diabetischen Nephro-, sondern auch vor der diabetischen Neuropathie schützt. Somit kommt diesem endothelialen System eine wesentliche Rolle für die Pathogenese der mikrovaskulären diabetischen Komplikationen zu.