Fragestellung: Nidd/SJL ist ein Suszeptibilitätslocus für Hyperglykämie und wurde in einer NZOxSJL-Rückkreuzung auf dem distalen Mauschromosom 4 identifiziert. Auf dem polygenen Hintergrund der NZO-Maus tritt im weiteren Krankheitsverlauf eine Hypoinsulinämie auf, die durch ein Inselzellversagen hervorgerufen wird. Zur weiteren Charakterisierung des Nidd/SJL in einem Modell für monogene Adipositas wurde die leptindefiziente ob/ob-Maus gewählt.
Methodik: Der gesamte Nidd/SJL (D4Mit175-D4Mit251) wurde durch sukzessive Rückkreuzung auf den C57BL/6-Stamm übertragen, da dieser dem genetischen Hintergrund der ob/ob-Maus entspricht. Die dadurch erzeugte rekombinant-kongene Mauslinie wurde in einer Reporterkreuzung mit ob/+ Tieren verpaart und die resultierenden homozygoten ob-Nachkommen wurden in Abhängigkeit vom Genotyp für das Nidd/SJL-Allel charakterisiert.
Ergebnisse: Ab der 6. Lebenswoche entwickelten Nidd/SJL-Träger auf dem ob/ob-Hintergrund signifikant erhöhte Blutzuckerspiegel im Vergleich zu den Kontrolltieren (213±27mg/dl vs. 118±6mg/dl; MW±SEM; p<0,01; 8. Woche; 6h gefastet). Die korrespondierenden Insulinspiegel waren jedoch in beiden Gruppen nahezu identisch (11,8±1,3µg/l vs. 11,2±1,4µg/l; MW±SEM; n.s.). Die morphometrische Analyse der Inseln zeigte eine signifikant verringerte durchschnittliche β-Zellfläche (7618±819µm2 vs. 12168±1443µm2; MW±SEM; p<0,01). Im Gegensatz dazu fand sich in einer Reporterkreuzung mit NZO-Mäusen die erwartete dekompensierte Hyperglykämie (386±26mg/dl vs. 219±10mg/dl; p<0,000001; 22. Woche) und β-Zellzerstörung, die auf eine Interaktion mit weiteren diabetogenen Allelen auf den Chromosomen 1 und 15 zurückgeführt werden kann.
Schlussfolgerungen: Die Übertragung des QTL Nidd/SJL auf den genetischen Hintergrund der ob/ob-Maus führt im Gegensatz zum NZO-Hintergrund nicht zu einer Zerstörung der β-Zellen, sondern lediglich zu einer Hyperglykämie. Die Daten zeigen, dass Typ-2-Diabetes durch eine komplexe Interaktion verschiedener diabetogener Allele entsteht, wobei bereits eine moderate Blutzuckererhöhung auf einem empfindlichen Hintergrund zur β-Zellzerstörung führt.
