Fragestellung: Die New Zealand obese (NZO)-Maus spiegelt als polygenes Mausmodell das komplexe Krankheitsbild des humanen Metabolischen Syndroms wieder. In Kreuzungsansätzen mit verschiedenen Kontrollstämmen wurden mehr als 15 QTL (Quantitative Trait Loci) identifiziert, die dieser komplexen Erkrankung zu Grunde liegen. Um diese durch einen Vergleich der Genome verschiedener Mauslinien weiter zu charakterisieren, wurde eine neue Kreuzungspopulation von NZO mit dem schlanken und diabetesresistenten C57BL/6J-Stamm generiert und untersucht.
Methodik: Bei 600 F2-Kreuzungstieren wurden bis zur 22. Lebenswoche verschiedene morphometrische und metabolische Parameter untersucht. Die Tiere wurden mit 116 polymorphen SNPs genomweit genotypisiert. Aufgrundlage dieser Daten wurde anschließend eine Kopplungsanalyse mittels MapMaker/QTL1.1 durchgeführt.
Ergebnisse: Mit dieser Strategie war es möglich, drei bedeutende Suszeptibilitätsloci assoziert mit Adipositas bzw. Hyperglykämie im Genom der NZO-Maus zu identifizieren. Diese QTL sind auf den Chromosomen 1, 13 und 15 lokalisiert. Der Haupteffekt für Adipositas wird durch einen Suszeptibilitätslokus auf Chromosom 1 vermittelt, der einen Bereich von ungefähr 100 Mbp umspannt. Homozygote NZO-Allelträger für diesen QTL wiesen ein signifikant erhöhtes Körpergewicht im Vergleich zu homozygoten C57BL/6J-Allelträgern (49,7±12,0g vs. 36,9±7,5g; p=3,7*E-12; LOD-score 12,9; 22. Woche) auf. Durch dreifache Rückkreuzung auf den C57BL/6J-Stamm war es möglich, das adipogene Allel auf Chromosom 1 von weiteren im NZO-Genom zu separieren. Heterozygote Allelträger der N3-Generation entwickelten bereits in der 6. Woche ein signifikant erhöhtes Körpergewicht im Vergleich zu homozygoten B6-Allelträgern (19,3±1,1g vs. 17,4±1,5g; p<0,0005).
Schlussfolgerung: Die gezeigten Daten belegen, dass ein QTL auf Chromosom 1 für mehr als ein Drittel der Körpergewichtsunterschiede zwischen der NZO- und C57BL/6J-Maus verantwortlich gemacht werden kann. Die Entkopplung des QTL in der N3-Generation belegt, dass die Ausprägung des adipogenen Allels nicht von einer Interaktion mit weiteren adipogenen Allelen im NZO-Genom abhängig ist. Dieses Ergebnis ermöglicht die Eingrenzung des kritischen Bereichs auf Chromosom 1 zur Identifizierung der zu Grunde liegenden Genvariante(n).
