Auftreten der Gln223Arg-Mutation im Gen des Leptinrezeptors und der Pro12Ala Mutation im Gen des PPARγ bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

Das Gen des Leptinrezeptors liegt innerhalb des Chromosomenlokus 1p31. Ein Punktmutationspolymorphismus führt zu einem Aminosäureaustausch (Glutamin [Gln] > Arginin [Arg] an Position 223, die mit einem erhöhten Risiko der Insulinresistenz und der Fettsucht assoziiert ist. Jüngste Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung des Leptin-Signalweges fibrogene Mechanismen bei experimenteller toxischer Hepatitis stimuliert. Während von Leptinsignalwegen eine profibrogene Wirkung ausgeht, wirkt der nukleare Rezeptor PPARγ, der ebenfalls wie der Leptinrezeptor von Hepatischen Sternzellen synthetisiert wird und den Fettstoffwechsel beeinflusst, antifibrogen. Die Prolin-Alanin Mutation an Codon 12 (Pro12Ala) führt zu einer eingeschränkten Funktion des PPARγ2. Daher wird postuliert, dass die Punktmutationen in den Genen des Leptinrezeptors und des PPARγ2 sich nicht nur auf das metabolische Syndrom auswirken, sondern zusätzlich die Fibroseprogression bei chronischer Hepatitis C beeinflussen können.

Methoden: 177 HCV-positive Leberbiopsien wurden histologisch nach Fibrosegrad (So, S1-S4) und Entzündungsgrad (G0,G1-G3) kategorisiert. Die DNA wurde aus drei 7-µm-Schnitten der formalin-fixierten, paraffineingebetteten Gewebe isoliert und in einer Real-Time–PCR mit sequenzspezifischen MGB- oder LNA-Sonden analysiert. Als Kontrolle dienten Plasmidkonstrukte, in die die Kontrollsequenzen mit dem entsprechenden Lokus der Punktmutation einkloniert waren. Ergebnisse: Die genomische Analyse der Genotypen des Leptinrezeptors im HCV-Kollektiv zeigte, dass 32,8% der Patienten einen homozygoten Status für das GLn-Allel hatten, 49,2% waren heterozygot und 18,1% homozygot für das Arg-Codon. Eine entsprechende Verteilung wurde sowohl in der Gruppe der Patienten mit leichter Fibrose (So,S1-S2; n=118) als auch in der Gruppe mit schwerer Fibrose (S3, S4 n=59) nachgewiesen. Dagegen kam es zu einer abweichenden Verteilung der Genotypen des PPARg in HCV-Patienten mit geringer und schwerer Fibrose. Hier trat das Alanin-kodierende Allel des PPARg2, das zur Funktionseinbuße des PPARg führt, in der Gruppe mit schwerer Fibrose gehäuft auf.

Schlussfolgerung: Für den Q223R Leptinrezeptor konnte kein gehäuftes Auftreten bei HCV-Patienten mit progredienter Fibrose nachgewiesen werden. Der PPARg-Polymorphismus Pro12Ala dagegen scheint für die Fibroseprogression eine Rolle zu spielen und sollte als möglicher prognostischer Faktor vertiefend untersucht werden.

Die Arbeiten wurden durch das BMBF-Förderung KI0405 unterstützt.

Fibroseprogression - HCV - Mediatoren des Fettstoffwechsels - Polymorhismus - genetische Analyse