Die Rolle des Nerve Growth Factors in der experimentellen Fibrose nach Gallengangsligatur

Nerve Growth Factor (NGF) beeinflusst das Wachstum und die Differenzierung peripherer und sympathischer Nerven. Daneben wurde gezeigt, dass NGF auch einen Einfluss auf nicht-neuronale Zellen wie z.B. B- und T-Zellen bei Entzündungsreaktionen besitzt. NGF übt seine neuronale Wirkung durch Bindung an den spezifischen Thyrosinkinase-Rezeptor, trkA, aus, während die Bindung an den p75-NTR, der zur TNF-Rezeptor-Familie gehört und neben NGF auch andere Neurotrophinmitglieder bindet, auch das Zellwachstum und Apoptose nicht-neuronaler Zellen beeinflusst. Beide Rezeptoren sowie NGF werden von Hepatischen Sternzellen während der myofibroblastischen Differenzierung exprimiert. In der vorliegenden Studie haben wir die Rolle der NGF-Signale in experimenteller Leberfibrose nach Gallengangsligatur untersucht.

Methoden: Bei zwanzig Ratten wurde eine Gallengangsligatur durchgeführt, während zwanzig Tiere zur Kontrolle sham-operiert wurden. Nach vier Wochen wurden die Tiere geopfert und die Lebern für die RNA-Extraktion, Hydroxyprolin-Assays, histologische und immunhistologische Färbungen gegen Entzündungs- und Fibrosemarker aufgearbeitet. Primäre Hepatische Sternzellen wurden zur Blockade der autokrinen NGF-Stimulierung mit neutralisierenden Anti-NGF-Antikörper behandelt und ein Expressionsprofil durch Arrayhybridisierung erstellt. Der Transkriptlevel von NGF, p75 NTR, trkA und Endothelin wurde mit Real Time PCR bestimmt.

Ergebnisse: Die Transkriptlevel von NGF und des Rezeptors p75 NTR stiegen nach Gallengangsligatur bis zum zehnfachen an. Die Expression von NGF und p75 NTR korrelierte positiv mit dem Fibrosegrad. Ein Anstieg des trkA-Rezeptors konnte nicht nachgewiesen werden. Array-Analysen von primären Hepatischen Sternzellen in denen die autokrine NGF-Stimulierung durch neutralisierende Antikörper unterbunden war, wiesen auf einen Einfluss der NGF-Signalwege auf das Endothelin System hin. Der Nachweis der Endothelin 1-Expression in gallengangsligierten, fibrotischen Lebern zeigte eine lineare Korrelation mit dem p75-Rezeptor-Transkriptlevel.

Schlussfolgerung: NGF zählt zu den fibrogenen Mediatoren der Leberfibrose und scheint seine fibrosefördernde Wirkung u.a. auch über Endothelin 1-Signalwege auszuüben.

Die Forschungsarbeiten wurden durch das BMBF (KI 0405) gefördert.