Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion – Sauerstoffsensitivität mitochondrialer Funktionen in akuter und chronischer Hypoxie

Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) ist ein intrinsischer Mechanismus der präkapillären pulmonalarteriellen Gefäße, die der Umverteilung des Blutes in gut ventilierte alveoläre Gebiete zur Verbesserung des pulmonalen Gasaustausches dient. Einschränkungen dieses physiologischen Adaptationsmechanismus können zur Hypoxämie, eine Aktivierung unter chronisch hypoxischen Zuständen zur pulmonaler Hypertonie führen. Mitochondrien als Hauptsauerstoffkonsumenten der Zelle wird eine bedeutende Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung dieser physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge zugesprochen. Wir untersuchten deshalb 1) die Sensitivität der Sauerstoffutilisation von Mitochondrien pulmonalarterieller glatter Gefäßmuskelzellen (PASMC) bezüglich Hypoxie und 2) die Adaptation des Sauerstoffverbrauchs unter Hypoxie (24h, 1% O₂). Dazu bestimmten wir respirometrisch die Sauerstoffkonzentration bei halbmaximalem Sauerstoffverbrauch (p50) und den Sauerstoffverbrauch bei Atmung mit endogenen Substraten (Jmax) im Verhältnis zur respiratorischen Kapazität ungekoppelter Mitochondrien (relative Routineatmung). Ausserdem ermittelten wir spektrometrisch den Redoxstatus mitochondrialer Cytochrome in Abhängigkeit von der Sauerstoffkonzentration. Sowohl der p50 (0,092±0,008% O₂, n=6), als auch die Redox-Spektren zeigten eine hohe Sauerstoffaffinität der Mitochondrien der PASMCs, mit einer Veränderung mitochondrialer Atmungskettenfunktionen <10% bei 3% O₂ (Sauerstoffkonzentration mit stärkster HPV in der isolierten Lunge), berechnet anhand des p50 gemäss Michaelis-Menten-Kinetik (97% Vmax bei 3% O₂) bzw. gemessen durch Redoxveränderung (9±4% Reduktion bei 3% O₂ im Vergleich zu vollständig reduzierten Spektren, n=3). In chronisch hypoxischen Zellen ergab sich eine erniedrigte Sauerstoffaffinität (p50=0,12±0,02 kPa, n=4) bei erniedrigem Jmax und unveränderter relativer Routineatmung im Vergleich zu normoxischen Zellen. Zusammenfassend haben wir unter milder akuter Hypoxie in Sauerstoffbereichen, in denen die HPV in der isolierten Lunge getriggert wird, eine leichte Inhibierung der mitochondrialen Atmungskette gesehen (<10%), während nach Exposition von chronischer Hypoxie deutliche Veränderungen bestimmter Atmungskettenfunktionen bestimmt werden konnten.