Gerinnungsveränderungen bei Behandlung mit den Protokollen ALL-BFM-90 und NHL-BFM-90

Abstract

1. Treatment according to the ALL/NHL-BFM 90 protocol I (induction phase) caused multiple and severe coagulation changes in all 14 patients of our study. Glucocorticoids alone made Fibrinogen drop to 148 mg/dl, AT III and Protein C rise to 136% or even 179% respectively. After day 12, immediately following the start of therapy with Coli-Asparaginase (ASP), fibrinogen continued to drop to reach its lowest average value of 46 mg/dl on day 24. Anticoagulant factors like plasminogen (lowest average value: 36%), AT III (47%) and Protein C (93%) dropped abruptly. These alterations were reversed after discontinuation of Glucocorticoids and ASP. During consolidation (protocol II) similar alterations are observed as in protocol I when Glucocorticoids are applied alone. However, after Erwinia-ASP there is no fall in AT III, plasminogen, and Protein C as is observed in protocol I with Coli-ASP. 2. Severe hemorrhages or thromboses are uncommon as compared to the degree of coagulation changes which can be regularly observed. Complications occur more often in girls. Most of them are seen during the 2nd or 3rd week of simultaneous ASP-Glucocorticoid therapy. 3. To avoid twofold alteration of hemostasis it should be considered to apply Glucocorticoids and ASP seperately and to replace Coli-ASP by Erwinia-ASP. The efficacy of prophylactic replacement of decreased coagulation factors has not yet been confirmed. Immunologic and infectious side effects have to be taken into consideration. 4. More definite recommendations can be given when each suspected bleeding and/or thrombosis is confirmed by imaging procedures, when it is documented and registered, and when coagulation studies are performed during the critical phase.

Zusammenfassung

1. Protokoll I der ALL/NHL-BFM-90-Studie führt bei allen 14 getesteten Patienten zu multiplen und gravierenden Gerinnungsveränderungen. Fibrinogen fällt bereits uner Glukocorticoiden (GC) auf 148 mg/dl ab, AT III (136%) und besonders Protein C (179%) steigen an. Nach dem 12. Behandlungstag, unmittelbar nach Beginn der Therapie mit Coli-Asparaginase (ASP), fallen antikoagulatorische Faktoren, wie Plasminogen (Nadir: 36%), AT III (Nadir: 47%) und Protein C (Nadir: 93%) abrupt ab. Unter der gemeinsamen GC-ASP-Phase fällt Fibrinogen am 24. Tag auf einen durchschnittlichen Minimalwert von 46 mg/dl ab. Nach Absetzen von GC und ASP steigen alle erniedrigten Faktoren an. Im Protokoll II kommt es unter GC zu ähnlichen Veränderungen wie in Protokoll I. Jedoch tritt im Protokoll II unter Erwinia-ASP der in Protokoll I unter Coli-ASP beobachtete Abfall von AT III, Plasminogen und Protein C nicht auf. 2. Im Gegensatz zu den regelmäßig beobachteten erheblichen Gerinnungsveränderungen in Protokoll I sind schwergradige Blutungen und/oder Thrombosen selten. Die Komplikationen, von denen vermehrt Mädchen betroffen sind, treten gehäuft in der 2. bis 3. Woche der gemeinsamen ASP-GC-Therapie auf. 3. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Entkoppelung von GC und ASP zu diskutieren sowie der Ersatz von Coli-ASP durch Erwinia-ASP. Die prophylaktische Wirksamkeit der Substitution von erniedrigten Einzelfaktoren ist nicht bewiesen und birgt die Gefahr von immunologischen und infektiösen Nebenwirkungen. 4. Konkretere Aussagen sind möglich, wenn jeder klinische Verdacht auf eine Blutung und/oder Thrombose durch bildgebende Verfahren abgeklärt wird, dokumentiert und zentral registriert wird und Gerinnungsuntersuchungen besonders während der kritischen Phase durchgeführt werden.