Prädiktive genetische Untersuchungen: Individualisierung von Diagnostik und Therapie bei Familien mit multipler endokriner Neoplasie Typ II

Zusammenfassung:

Grundproblematik und Fragestellung: Der genetische Test ist innerhalb des Screenings bei Verdacht auf multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ II von zentraler Bedeutung. Ziel der Arbeit war es, die Resultate der molekularbiologischen Untersuchungen im Vergleich zu den herkömmlichen biochemischen Tests bezüglich ihres Werts für die Diagnostik zu beurteilen.

Patienten und Methodik: In die Studie wurden alle Patienten (n = 144) mit dem Verdacht auf ein MEN-II-Syndrom aufgenommen (Nachweis eines medullären Schilddrüsenkarzinoms [MTC], Koinzidenz zweier MEN-II-Tumoren oder positive MEN-II-Familienanamnese), die in unserer Klinik seit 1990 betreut wurden. Während bei 14 der 144 Patienten, die aus 12 Familien stammen, bereits vorbefundlich ein hereditäres medulläres Schilddrüsenkarzinom bekannt war, stellten sich die übrigen 130 Patienten zur weiteren diagnostischen Abklärung vor.

Ergebnisse: Bei den 22 der 130 Patienten wurde ein hereditäres MTC und bei 32 der 130 Patienten ein sporadisches MTC diagnostiziert, während 20 MTC-Patienten mit leerer Familienanamnese und nicht durchgeführter Mutationsanalyse derzeit nicht eindeutig zu klassifizieren sind. Bei 56 Familienangehörigen konnte eine MEN-II-Syndrom ausgeschlossen werden. Bei allen 22 neu entdeckten Patienten mit hereditärem MTC war der präoperative Calcitoninwert pathologisch erhöht. Eine Keimbahnmutation im RET-Protoonkogen fand sich bei 8 der 9 molekularbiologisch untersuchten Familien. Eine Thyreoidektomie wurde aufgrund der Untersuchungsbefunde bei 19 der 22 Patienten mit hereditärem MTC durchgeführt. Bei allen operierten Patienten waren im OP-Präparat eine C-Zellhyperplasie und/oder ein MTC nachweisbar.

Folgerung: Die gezeigten Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des genetischen Tests für das Familienscreening. Bei MEN-II-Familien mit unbekannter Keimbahnmutation kann auf die präoperative Calcitoninbestimmung auch weiterhin nicht verzichtet werden. Die Auswahl einer sinnvollen Diagnostik muß immer für jeden einzelnen Patienten individuell optimiert werden.

Abstract:

Background and objective: When multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) is suspected, genetic tests are at the centre of screening procedures. It was the aim of this study to compare the diagnostic value of molecular biological investigations with that of conventional biochemical tests.

Patients and methods: The study cohort consisted of all 144 patients cared for in our department since 1990 with the suspected diagnosis of MEN2 (evidence of a medullary thyroid carcinoma [MTC]), coexistence of two MEN2 tumours or a family history of MEN2.14 of the 144 patients (from 12 families) were already known to have an hereditary MTC, while the remaining 130 had been referred for further diagnostic investigations.

Results: An hereditary MTC was diagnosed in 22 of the 130 patients, a sporadic MTC in 32, while no definitive classification was possible in 20 MTC patients without a positive family history and on whom no mutation analysis had been performed. MEN2 was excluded in 56 family members. All 22 patients with newly diagnosed MTC had abnormally high calcitonin levels. A germ-line mutattion in the RET proto-oncogene was found in 8 of the 9 families who had undergone molecular biological tests. The investigate results led to a thyroidectomy in 19 of the 22 patients with hereditary MTC; in all of them the surgical specimen showed C-cell hyperplasia and/o MTC.

Conclusion: These results emphasize the importance of genetic tests in family screening. Preoperative measurement of calcitonin remains essential in MEN2 families in whom a germ-line mutation is not known. The choice of the appropriate diagnostic test must be individualized to the particular patients so that optimal results are obtained.