Beschleunigter Abbau von Membranphospholipiden bei der Schizophrenie - Implikationen für die Hypofrontalitätshypothese

Abstract

Phospholipase A₂ (PLA₂) is a key enzyme in the metabolism of membrane phospholipids. We and other authors (Noponen et aI., 1993) reported on increased PLA₂ activity in serum and plasma from schizophrenic patients as compared to healthy and psychiatric controls. This increment in PLA₂ activity could be inhibited by neuroleptic therapy.

The breakdown of membrane phospholipids by PLA₂ produces cytotoxic products such as lysophosphatidylcholine (LPC). We found in an independent series of studies increased PLA₂ activity, decreased membrane phospholipids and increased LPC concentrations in platelets from schizophrenics, suggesting an accelerated breakdown of membrane phospholipids in the disease.

To clarify the effects of PLA₂ in the brain we investigated the effects of intracerebral PLA₂ injections on dopaminergic neurotransmission in rats using Ungerstedt's model of rotational behaviour. Circing behaviour induced by DA agonists after unilateral PLA₂ injections into the substantia nigra pars compacta were recorded. One, three and five weeks after intranigral PLA₂ injection apomorphine induced an ipsilateral rotation, indicating a long lasting inhibition of ipsilateral nigrostriatal dopaminergic pathway by PLA₂ application.

Taken together, our findings indicate that a) at least a subgroup of schizophrenic patients shows increased PLA₂ activity and consequently an accelerated breakdown of platelet membrane phospholipids, and b) in animal experiments the intranigral application of PLA₂ inhibited the dopaminergic activity. How could these findings be related to the biology of schizophrenia? In schizophrenia a reduced dopaminergic activity in the frontal cortex has been hypothesized. Recent spectroscopy studies reported on an accelerated breakdown of membrane phospholipids in the frontal cortex from schizophrenics. Increased PLA₂ activity could accelerate the phospholipid metabolism in the frontal cortex and thus contribute to the postulated hypodopaminergy in the mesocorticoprefrontal system in schizophrenia.

Zusammenfassung

Phospholipase A₂ (PLA₂) ist ein Schlüsselenzym im Metabolismus der Phospholipide. Wir und andere Autoren (Noponen et aI., 1993) berichteten übereinstimmend über ein Ansteigen der PLA₂-Aktivität im Serum von Schizophrenen im Vergleich zu gesunden Kontrollen und nichtschizophrenen psychiatrischen Patienten. Darüber hinaus fanden wir, daß die neuroleptische Behandlung über 3 Wochen die Enzymaktivität auf einen normalen Level reduzierte.

Der Abbau der Membranphospholipide durch PLA₂ produziert hoch zytotoxische Bestandteile wie Lysophosphatidylcholin (Lyso-PC). In einer neuen Reihe von Experimenten untersuchten wir die intrazelluläre PLA₂-Aktivität, die Konzentrationen der Membranphospholipide und des Lyso-PCs. Medikamentennaive Schizophrene wiesen in den Plättchen eine erhöhte PLA₂-Aktivität, erniedrigtes Phosphatidylcholin und einen erhöhten Lyso-PC-Gehalt auf, was auf einen erhöhten Abbau von Membranphospholipiden bei der Schizophrenie schließen läßt.

Um die Effekte der PLA₂ im ZNS zu überprüfen, untersuchten wir die Auswirkungen einer intrazerebralen PLA₂-Injektion bei Ratten auf die dopaminerge Neurotransmission anhand des Rotationsmodells von Ungerstedt und Arbuthnott (1970). Nach diesem Modell drehen sich die Tiere ipsilateral zu der Hemisphäre mit relativ niedrigerer striataler dopaminerger Aktivität. Die Applikation von PLA₂ verursachte eine signifikante Erhöhung des ipsilateralen Drehverhaltens nach Apomorphinstimulation. Dieser Befund läßt vermuten, daß die intrazerebrale PLA₂-Injektion zu einer Hemmung der dopaminergen Aktivität führte.

Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse und die Daten aus der Literatur darauf hin, daß a) zumindest bei einer Subgruppe von schizophrenen Patienten ein beschleunigter Abbau von Membranphospholipiden aufgrund einer erhöhten PLA₂-Aktivität in Blutzellen stattfindet und b) in Tierexperimenten ein durch intrazerebrale PLA₂-Injektion induzierter gesteigerter Membranphospholipidmetabolismus die dopaminerge Neurotransmission reduziert. Wie lassen sich diese Befunde in das pathophysiologische Konzept der Schizophrenie integrieren? Eine reduzierte dopaminerge Aktivität im präfrontalen Kortex (Hypofrontalität) wurde bei der Schizophrenie postuliert (Weinberger, 1987). Im präfrontalen Kortex wurde bei neuroleptisch noch nie behandelten Schizophrenen ein beschleunigter Abbau von Membranphospholipiden mittels ³¹P-NMR-Spektroskopie in vivo nachgewiesen (Williamson et al., 1991; Deicken et al., 1993; Pettegrew et al., 1993). Falls dieser beschleunigte Phospholipidmetabolismus durch eine erhöhte intrazerebrale PLA₂-Aktivität bei der Schizophrenie verursacht wird; wie dies in peripheren Zellen der Fall ist, so ist ein Zusammenhang denkbar zwischen der erhöhten PLA₂-Aktivität und der postulierten hypodopaminergen Aktivität im mesokortiko-präfrontalen System bei der Schizophrenie. Diese Schlußfolgerung ist in hohem Maße spekulativ und kann lediglich als vorläufige Arbeitshypothese verstanden werden, auf deren Grundlage sich neuartige experimentelle Ansätze entwickeln lassen.