ZEN-008: eine Phase I Studie mit einem zytotoxischen GnRH-Analogon (AN-152) bei Patientinnen mit fortgeschrittenen, GnRH-Rezeptor I exprimierenden Karzinomen

Hintergrund: GnRH-Rezeptoren werden häufig von Ovarial-, Mamma- und Endometriumkarzinomen exprimiert. GnRH-Rezeptoren können daher als Ziel einer Chemotherapie mit ZEN-008 (AN-152) genutzt werden. AN-152 besteht aus Doxorubicin, welches an [D-Lys(6)]-GnRH gekoppelt ist. Pharmakologische Studien zur Sicherheit dieses Medikaments bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigten eine signifikante Reduktion des Kardiotoxizitäts-Potentials im Vergleich zu Doxorubicin. Die Studie untersucht Dosis limitierende Nebenwirkungen, die maximale tolerierte Dosis und die Pharmakokinetik. AN-152 wird in einem 3-wöchentlichen Schema an Patientinnen mit fortgeschrittenen gynäkologischen Tumorerkrankungen verabreicht. Methoden: Patienten mit GnRH-Rezeptor positivem Karzinom (Immunhistochemie) wurden in die Studie eingeschlossen, sofern 70% der Lebenszeit-Dosis für Doxorubicin nicht überschritten war. Beginnend mit 10mg/m² wurden die Dosierungen bei Folgepatienten jeweils verdoppelt, bis Nebenwirkungen mind. Grad 2 auftraten. Anschließend wurde die Dosierung nach dem Fibonacci Schema erhöht. Zur Sicherheit wurden Hypophyse, Schilddrüse sowie das Herz untersucht. Die Wirkung wurde nach den RECIST Kriterien evaluiert. Die Pharmakokinetik von AN-152 und freiem Doxorubicin wurde mittels HPLC mit Fluoreszenz-Detektion untersucht. Ergebnisse: AN-152 wurde über 2h in den Dosierungen 10, 20, 40, 80 und 160mg/m² i.v. verabreicht und ohne Begleitmedikation gut vertragen; die Therapiedauer betrug 2–3 Zyklen. Nach 160mg/m² wurde bei einer von 3 Patientinnen eine verzögerte Leukopenie mit Nadir um 2500 Leukozyten pro µl Blut beobachtet. Die Pharmakokinetischen Untersuchungen zeigten dosis-abhängige Plasmalevel von AN-152 und 10–20% freies Doxorubicin. Schlussfolgerung: Die Infusion von AN-152 wird von Patienten gut toleriert. Bis zu 160mg/m² KOF – welches äquimolar zu 46mg/m² Doxorubicin ist–wurden keine Dosis-limitierenden Nebenwirkungen gefunden. Die Dosiseskalation wird mit 267.2mg/m² KOF fortgesetzt.