Z Gastroenterol 2006; 44 - P127
DOI: 10.1055/s-2006-950714

Inhibition der Sternzellaktivierung im Pankreas durch STAT1-vermittelte Signale

B Fitzner 1, P Brock 1, G Sparmann 1, J Emmrich 1, S Liebe 1, R Jaster 1
  • 1Universität Rostock, Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Rostock, Germany

Einleitung: Ein Charakteristikum der chronischen Pankreatitis und des Pankreaskarzinoms ist die Organfibrose. Pankreatische Sternzellen (PSZ) stellen als Hauptproduzenten der extrazellulären Matrix im Pankreas ein potenzielles Target antifibrotischer Therapien dar. Während die Prinzipien der PSZ-Aktivierung in den letzten Jahren intensiv untersucht wurden, gibt es bisher erst wenige Daten zu Antagonisten des Aktivierungsprozesses.

Ziel: Aufbauend auf Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zu den Grundlagen der antifibrotischen Wirkung von Interferonen (Baumert JT et al., World J Gastroenterol 2006;12:896–901), sollten im Rahmen dieser Studie Expression, Aktivierung und Funktionen des Transkriptionsfaktors STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) in PSZ näher untersucht werden.

Methoden: Als Untersuchungsmodell dienten kultivierte PSZ der Ratte. Expressionsanalysen erfolgten mittels Real-time PCR und Immunoblot; Phospho-Tyr701-spezifische Antikörper wurden zum Nachweis von aktiviertem STAT1 eingesetzt. Zur Analyse von STAT1-Funktionen wurde ein Modell der Tetrazyklin-gesteuerten STAT1A-Überexpression in immortalisierten PSZ etabliert. Dabei wurde neben der Wildtyp-Form von STAT1A auch eine Mutante, Y701F, getestet, die nicht durch Janus-Kinasen aktivierbar ist.

Ergebnisse: Die STAT1-Expression nimmt im Verlauf der PSZ-Aktivierung in vitro ab. Interferon-gamma, ein Inhibitor von PSZ-Proliferation und Kollagensynthese, aktiviert nicht nur STAT1, sondern wirkt auch als starker Induktor der STAT1-Expression, wohingegen das profibrogene Cytokin TGF-beta die STAT1-Expression hemmt. Die Tetrazyklin-gesteuerte Überexpression von STAT1 geht mit einer signifikanten Verstärkung der inhibitorischen Wirkungen von Interferon-alpha und -gamma auf aktivierte PSZ einher. Hierfür ist das Vorhandensein von Tyr701 essenziell.

Schlussfolgerungen: Unsere Daten sprechen dafür, dass STAT1 als zellulärer Antagonist des PSZ-Aktivierungsprozesses wirkt. Die Stimulation STAT1-aktivierender Signalwege ist möglicherweise ein Ansatz zur Hemmung der Fibrogenese im Pankreas.