Duale Rolle des Transkriptionsfaktors RelA/p65 in der akuten experimentellen Pankreatitis: RelA/p65 begrenzt das Ausmass der lokalen Schädigung, vermittelt aber SIRS

Bereits in frühen Arbeiten konnte eine zeitabhängige Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB/Rel in der akuten experimentellen Pankreatitis (Cerulein) nachgewiesen werden. Obwohl in zahlreichen pharmakologischen Studien die Inaktivierung von NF-kB/Rel mit einem verbesserten Ausgang assoziiert wurde, besteht Unklarheit über die Funktion der Aktivierung in verschiedenen Kompartimenten zum Zeitpunkt der Entzündung.

Unter Zuhilfenahme des Cre/lox-Systems haben wir RelAp65, eine aktivierende Untereinheit des Transkriptionsfaktors NF-kB/Rel in pankreatischen Azinus- und in inflammatorischen Zellen inaktiviert. Dazu wurde die gefloxte rela-Maus mit einer pankreasspezifisch Cre-exprimierenden Maus (p48Cre/+) gekreuzt und auf diese Weise ein Teil der Rel-Homologen-Domäne, einschließlich des nukleären Lokalisationssignals und der Transaktivierungsdomäne im RelA/p65-Protein pankreasspezifisch deletiert. Mithilfe der LysM-Cre-Maus wurde zusätzlich RelA/p65 in Makrophagen und Granulozyten deletiert. Die pankreasspezifische Inaktivierung des Transkriptionsfaktors resultierte nach Cerulein-Stimulation in einer schweren nekrotisierenden Pankreatitis mit vermehrter Infiltration und begleitender systemischer Entzündung der Lunge und Leber. Gestörte Induktion des antiapoptischen Proteins Bcl-xL und des Akut-Phase-Proteins PAPI vermitteln Apoptose und Nekrose. Während eine Lentiviral-vermittelte Komplementierung von PAPI im Pankreas die Nekrosen verhindern konnte, blieb das Ausmass der Apoptose unverändert. Eine zusätzliche Inaktivierung von RelAp65 in inflammatorischen Zellen zeigte keinen Einfluss auf die lokale Schädigung im Pankreas, verhinderte aber die systemischen Komplikationen wie die bei der Pankreatitis beobachtete Lungenentzündung als Ausdruck des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS).

Aus diesen Daten schließen wir auf eine duale Rolle von NF-kB/Rel in der Pankreatitis. Während die Aktivierung von RelAp65 in der Azinuszelle das Ausmaß der Schädigung begrenzt, vermittelt seine Aktivierung in inflammatorischen Zellen die systemischen Komplikationen. Wir postulieren in der frühzeitigen und spezifischen Hemmung von NF-kB/Rel in inflammatorischen Zellen eine neue Strategie in der Prävention von systemischen Komplikationen bei der Pankreatitis.