Morbus Crohn: Zu wenig Abwehr - nicht zu viel, aber warum ist die Entzündung ausgerechnet im Darm?

Kommentar zu

Zu schwache akute Immunantwort bei Morbus Crohn: eine klinische Studie

Defective acute inflammation in Crohn’s disease: a clinical investigation

Marks DJ, Harbord MW, MacAllister R, Rahman FZ, Young J, Al-Lazikani B, Lees W, Novelli M, Bloom S, Segal AW; Department of Medicine, University College London

Hintergrund: Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die sich primär am Darm abspielt, aber auch muskuloskeletales System, Haut und Augen befällt. Bisher wurde Morbus Crohn in erster Linie als Autoimmunkrankheit betrachtet. Britische Wissenschaftler vermuten nun, dass die Erkrankung durch eine zu schwache Immunantwort verursacht wird.

Methoden: Die Forscher untersuchten bei Crohn-Patienten und bei gesunden Personen, wie hoch die Produktion von neutrophilen Granulozyten und Zytokinen als inflammatorische Antwort auf akute Traumata im Darm (nach Biopsien von Rektum und Ileum) bzw. auf der Hautoberfläche (nach 3 × 1 cm Dermabrasion am Unterarm) war. Zudem bestimmten sie die Freisetzung von Interleukin (IL) 8 nach Reizung von kultivierten Makrophagen durch Exposition gegenüber Wundflüssigkeit, C5a und Tumornekrosefaktor (TNF) α. Ein weiteres Experiment testete die entzündliche Antwort auf Bakterien. Den Teilnehmern wurden hitzegetötete E. coli subkutan injiziert und anschließend die Blutflusswerte in der Entzündungsregion gemessen.

Ergebnisse: Im Vergleich zu Gesunden produzierten Crohn-Patienten als Antwort auf ein Trauma deutlich weniger neutrophile Granulozyten (Rektum 79 %, n = 8; Ileum 57 %, n = 3, Haut 50 %, n = 13), IL-8 (63 %, n = 7; 63 %, n = 3; 45 %, n = 8) und IL-1 β (Haut 50 %, n = 8). Durch die Gabe von exogenem IL-8 normalisierten sich die neutrophilen Granulozyten. Nach Stimulierung kultivierter Makrophagen von Crohn-Patienten durch Wundflüssigkeit, C5a bzw. TNF α war die IL-8-Sekretion um 38 % (n = 50), 48 % (n = 41) bzw. 52 % (n = 27) vermindert. Die Blutflusswerte waren 24 h nach Injektion von E. coli in der Crohn-Gruppe um 77 % (Kolonbefall, n = 8) bzw. 50 % (Befall des Ileums, n = 6) niedriger als in der Vergleichsgruppe. Die Gabe von Sildenafil führte zu einem deutlichen Anstieg des Blutflusses. Es bestand kein Bezug zum CARD15-Genotyp.

Folgerungen: Bei Morbus Crohn prädisponiert eine angeborene schwache Immunantwort zur Anhäufung von Darminhalt. Dieser durchbricht die Mukosabarriere, was zu Granulombildung und chronischer Entzündung führt, so die Autoren. Derzeitige Therapien mit Immunsuppressiva könnten das Krankheitsbild verschlimmern. Möglicherweise besitzen Vasodilatatoren wie Sildenafil positive Effekte.

Lancet 2006; 367 : 668-678

Entgegen der langjährigen Annahme einer überschießenden Immunantwort bei Morbus Crohn beschreiben die Autoren ein „Zuwenig an Abwehr”: zu wenig aktive Granulozyten, die in die Mukosa eindringende Bakterien abräumen. Demzufolge behandelt die derzeit aktuelle immunsuppressive Therapie nur das Symptom, nicht aber die Ursache.

Rolle der Defensine. Diese Studie könnte einen weiteren Baustein in unserem Verständnis von Morbus Crohn darstellen. Offen bleibt die Frage, warum sich die Entzündung gerade im Darm und nicht in der Haut, der Lunge, dem Urogenitaltrakt oder anderswo abspielt. Hier scheint die Darmoberfläche und insbesondere die körpereigene Abwehr gegen Darmbakterien durch Defensine eine zentrale Rolle zu spielen [1]. Defensine tragen als Antibiotika wesentlich zur Aufrechterhaltung der intestinalen Mukosabarriere in Dünn- und Dickdarm bei. Beide regionalen Lokalisationen des Morbus Crohn, der Dünn- und der Dickdarm, sind durch jeweils spezifische und primäre Defekte der Defensinabwehr charakterisiert. Bei Patienten mit Dünndarm-Crohn werden Dünndarm-Paneth-Zell- α -Defensine vermindert gebildet [2] [3]. Diese Reduktion wird weiter verstärkt, wenn zusätzlich eine Mutation in dem Bakterienerkennungsmolekül NOD-2 (CARD15) vorliegt. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten mit Kolonbefall eine abgeschwächte Bildungsfähigkeit von β-Defensinen [4]. Hierzu passen die Daten der Studie erstaunlich gut: Neutrophile Granulozyten enthalten bis zu 30 % antibakterielle Defensine, und ein Defekt dieser Zellen könnte eine zusätzliche Schwäche der antibakteriellen Abwehr mit sich bringen.

Fazit. Es ist bedauerlich, dass die Autoren diese längst publizierten Daten über eine geschwächte epitheliale Abwehr unerwähnt lassen und nicht gedanklich mit ihren Erkenntnissen zusammenführen. Gemeinsam betrachtet wird immer klarer, dass wir neue Therapien brauchen: Anstatt das Immunsystem zu unterdrücken, sollten wir protektive Faktoren der Immunabwehr stärken, was letztendlich in eine kausale Therapie münden könnte.

Literatur

• 1 Wehkamp J, Fellermann K, Herrlinger K R. et al . Mechanisms of disease: defensins in gastrointestinal diseases.  Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005;  2 406-415
• 2 Wehkamp J, Harder J, Weichenthal M. et al . NOD2 (CARD15) mutations in Crohn’s disease are associated with diminished mucosal alpha-defensin expression.  Gut. 2004;  53 1658-1664
• 3 Wehkamp J, Salzman N H, Porter E. et al . Reduced Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn’s disease.  Proc Natl Acad Sci USA. 2005;  102 18 129-18 134
• 4 Wehkamp J, Fellermann K, Herrlinger K R. et al . Human beta-defensin 2 but not beta-defensin 1 is expressed preferentially in colonic mucosa of inflammatory bowel disease.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;  14 745-752