Diabetologie und Stoffwechsel 2006; 1 - A280
DOI: 10.1055/s-2006-944005

Differentielle Ausprägung des diabetischen Phänotyps in Mausmodellen mit hochgradiger Adipositas

S Scherneck 1, M Nestler 1, R Kluge 1, H Vogel 1, M Teichert 1, S Neschen 1, K Schmolz 1, A Schürmann 1, HG Joost 1
  • 1Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIFE) Potsdam-Rehbrücke, Pharmakologie, Nuthetal, Germany

Fragestellung: Nidd/SJL ist ein Suszeptibilitätslocus für Hyperglykämie und Hypoinsulinämie und befindet sich auf dem distalen Mauschromosom 4. Da der Phänotyp des Nidd/SJL stark vom Körpergewicht der untersuchten Tiere abhängig ist, wurde seine Ausprägung in zwei verschiedenen adipösen Mausmodellen untersucht.

Methodik: Der Diabetes-QTL Nidd/SJL wurde durch sukzessive Rückkreuzung auf den Kontrollstamm C57BL/6 transferiert. Zum Erreichen des für den Diabetes erforderlichen Körpergewichts wurde diese rekombinant kongene Mauslinie zum einen mit der leptindefizienten ob/ob-Maus, einem Modell für monogene Adipositas, und zum anderen mit der New Zealand obese (NZO) Maus, einem Modell für polygene Adipositas, verpaart. Die Nachkommen dieser Kreuzungsexperimente wurden in Abhängigkeit vom Genotyp für das Nidd/SJL-Allel charakterisiert.

Ergebnisse: In beiden Kreuzungsexperimenten entwickelten die Träger eines Nidd/SJL-Allels signifikant höhere Blutglucosespiegel als Nichtallelträger. Trotz annähernd gleichen Körpergewichts in der 22. Lebenswoche (58,5g vs. 62,4g) verlief die Hyperglykämie in den leptindefizienten Mäusen jedoch deutlich moderater (185±12mg/dl vs. 143±14mg/dl, MW±SEM, p<0,05) als in den Nachkommen mit polygener Adipositas (288±17mg/dl vs. 220±10mg/dl, p<0,001). Normalgewichtige Wurfgeschwister (36,5±1,2g, 22. Lebenswoche) zeigten dagegen keine Hyperglykämie. Ungefähr 20% der heterozygoten und annähernd 50% der homozygoten Nidd/SJL-Allelträger auf dem NZO-Hintergrund zeigten ab der 17. Lebenswoche eine Degranulation der Inselzellen und einen drastischen Gewichtsverlust.

Schlussfolgerungen: Die Ausprägung des diabetogenen Allels Nidd/SJL ist nicht nur vom Vorliegen einer Adipositas, sondern auch von weiteren genetischen Faktoren abhängig. Nidd/SJL löst sowohl auf dem genetischen Hintergrund der C57BL/6- als auch der NZO-Maus eine Hyperglykämie aus. Zum Inselzellversagen kommt es allerdings nur bei Vorliegen mindestens eines weiteren NZO-Allels.