Das endotheliale Thrombomodulin Protein C System schützt vor diabetischer Mikroangioapthie und diabetischer Nephropathie

Das Thrombomodulin (TM) Protein C (PC) System ist ein endotheliales Effektorsystem, das Gerinnung, Inflammation und Apoptose reguliert. Erhöhte Plasmaspiegel von löslichem TM deuten auf einen Funktionsverlust des TM-PC Systems bei Diabetes mellitus hin. Bisher war unbekannt, ob dieser Funktionsverlust nur mit der Endotheldysfunktion assoziiert ist oder aber zur Endotheldysfunktion beiträgt. Wir haben zwei komplimentäre Mausmodelle mit einem Funktionsverlust (TMLow, genotype TMPro/LacZ) bzw. mit einer Überfunktion (PChigh, eine neue transgene Mauslinie, die eine hyperaktivierbare PC-Mutante exprimiert) verwendet, um die Bedeutung des TM-PC Systems und der endothelialen Dysfunktion für diabetische Spätschäden zu charakterisieren. In diabetischen TMLow Mäusen war die Albuminurie gegenüber diabetischen wild-typ Mäusen signifikant erhöht, wohingegen die Albuminurie in diabetischen PChigh Mäusen so niedrig wie in nicht-diabetischen wild-typ Mäusen war. Dieses Ergebnis korrelierte gut mit morphologischen Daten. Der nephroprotektive Effekt war unabhängig von den gerinnungshemmenden und antiinflammatorischen Eigenschaften des TM-PC Systems, da Heparin nicht gegen die Nephropathie schützte, obwohl es Gerinnungs- und Entzündungsmarker normalisierte. Im Gegensatz hierzu war die glomeruläre Apoptosehäufigkeit und ein proapoptotisches Expressionsmuster, beides deutlich vermehrt in diabetischen TMLow Mäusen, nur in diabetischen PChigh, nicht aber in mit Heparin behandelten diabetischen Mäusen normalisiert. Aktiviertes PC verhinderte in vitro die Glukose induzierte Translokation von Bax in Mitochondrien in Endothelzellen, nicht aber in Mesangialzellen. Der antiapoptotische Effekt von aktiviertem PC wird durch den endothelialen PC Rezeptor (EPCR) und den Protease-aktivierbaren Rezeptors 1 (PAR-1) vermittelt. Diese Ergebnisse belegen, dass die Dysfunktion des endothelialen TM-PC Systems kausal zur Entstehung der diabetischen Nephropathie beiträgt, indem es durch einen Rezeptor vermittelten Mechanismus das intrinsische Apoptose System reguliert.