Der pro-diabetische Transkriptionsfaktor Foxo1a reguliert den hepatischen Stoffwechsel durch differenzielle Genexpression

Nüchternhyperglycämie ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ein häufiges klinisches Symptom. Sie ist auf die vermehrte hepatische Glucoseproduktion infolge der Insulinresistenz zurückzuführen. Der Transkriptionsfaktor Foxo1a (auch genannt FKHR) ist ein zentraler Mediator der Stoffwechseleffekte des Insulins in der Leber und es ist bekannt, dass transgene Mäuse, die Foxo1a überexprimieren einen diabetischen, insulinresistenten Phänotyp zeigen. Foxo1a und die durch diesen Transkriptionsfaktor regulierten Prozesse werden deshalb als potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung neuartiger und spezifischer anti-diabetisch wirksamer Medikamente angesehen. Um Foxo1a-abhängig regulierte Stoffwechselvorgänge der Leber zu charakterisieren und besser zu verstehen, haben wir ein konditionell aktivierbares Foxo1a-Konstrukt (Foxo-ER) entwickelt und mittels retroviralen Gentransfers in einer hoch differenzierten Insulin-sensitiven Hepatoma-Zellinie stabil exprimiert. Anhand von Microarrays und real-time PCR wurde in diesem Zellsystem das Transkriptom analysiert und Gencluster identifiziert, deren Expression durch Foxo1a reguliert werden. Dabei hat sich gezeigt, dass Foxo1a nicht nur eine wichtige Rolle bei der Regulation von Genen des hepatischen Glucosestoffwechsels spielt, sondern auch bei der Regulation von Genen des Lipidmetabolismus und von Signaltransduktionsprozessen.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Foxo1a pleiotrope Funktionen bei der Regulation des hepatischen Stoffwechsels erfüllt. Das von uns entwickelte Zellsystem ist ein valides Instrument zur Identifizierung Foxo1a-abhängiger Prozesse und zur Entwicklung neuartiger anti-diabetischer Wirkstoffe.