Alveolarmakrophagen von Patienten mit Lungenfibrosen sind alternativ aktiviert und unterhalten in der Interaktion mit Fibroblasten die Fibrogenese

Makrophagen die mit IFN-γ stimuliert werden differenzieren in klassisch aktivierte Makrophagen, während Makrophagen die mit TH2-Zytokinen stimuliert werden als alternativ aktiviert bezeichnet werden. Wir untersuchten die Expression von Markern der alternativen Aktivierung auf Alveolarmakrophagen (AM) von Patienten mit Lungenfibrosen versus Normalpersonen. Es wurden Patienten mit IPF, NSIP, DIP, COP und Sarkoidose (I-IV) eingeschlossen. AM wurden mit Fibroblasten (FIB) kokultiviert und die Zytokinproduktion untersucht. Umgekehrt wurde der Einfluss von AM-Überständen auf die Kollagensynthese von FIB analysiert. Die Spontanproduktion von CCL18, IL-1ra, CCL17 und CCL22 ist in AM von Patienten mit Lungenfibrosen drastisch hochreguliert. Zudem wird vermehrt CD206 (Mannoseserezeptor) exprimiert, sodass die Ergebnisse belegen, dass AM von Patienten mit Lungenfibrose alternativ aktiviert sind. Die o.g. Zytokinproduktion zeigte eine Abhängigkeit zum Fibrosierungsgrad der Patienten und korrelierte mit lungenfunktionellen Parametern. Patienten mit IPF, NSIP und Sarkoidose IV exprimierten die höchsten Werte. Die Kokultur von normalen FIB und normalen AM steigerte drastisch die CCL18 Produktion. Bei Alveolarepithelien, Neutrophilen Granulozyten oder T-Lymphozyten war dieser Effekt nicht zu beobachten. Die Kultur von AM in Kulturschalen, an deren Boden Kollagen Typ 1 gebunden war, hatten einen vergleichbaren Effekt. Zudem bewirkte die Stimulation von FIB mit Kulturüberstand von AM von IPF-Patienten im Gegensatz zu AM-Kulturüberständen von Normalpersonen eine drastische Steigerung der Kollagensynthese (p<0,001). Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass AM von Patienten mit Lungenfibrose alternativ aktiviert sind. Die hier gezeigte wechselseitige Stimmulation von FIB und alternativ aktivierten AM führt zu einem Circulus vitiosus, der die Fibrose unterhält und in Patienten mit unterschiedlichen fibrotischen Lungenerkrankungen wirksam ist.