Mikrostrukturelle Bildgebung des Corpus Callosum durch Diffusion Tensor Imaging (DTI)

Moderne nicht-invasive bildgebende Verfahren erlauben es mehr und mehr, auch das Gehirn von Kindern im Verlauf der Entwicklung zu untersuchen und darzustellen. Obwohl hinsichtlich funktioneller Fragestellungen weiterhin die fortschrittlichen Methoden des EEG (z. B. „brain mapping” mit Algorithmen zur Lokalisation hirnelektrischer Aktivität) der Vorzug zu geben ist, vor allem wenn es um hohe zeitliche Auflösung bei der Erfassung kognitiver Informationsverarbeitung geht, so sind magnetresonanz-tomographische Verfahren wie MRT, fMRT, MR-Spektroskopie und Diffusion Tensor Imaging (DTI) mittlerweile gut geeignet, makrostrukturelle, gewisse mikrostrukturelle sowie zeitlich grob aufgelöste funktionelle Aspekte des kindlichen Gehirns zu betrachten.

Stegemann u. Mitarb. [1] haben die Bedeutung des DTI für die Erforschung von regulären und pathologischen Hirnreifungsprozessen in den Mittelpunkt ihrer Übersichtsarbeit (Informationsstand: September 2004) gestellt. Aus den von ihnen zitierten Arbeiten wird folgendes klar:

Es gibt hinsichtlich Kindern mit psychiatrischer Problematik kaum Studien, bei denen DTI als Methode zur Erfassung der mikrostrukturellen Integrität der weißen Substanz eingesetzt wurde. Bisher konnten auch mit DTI diesbezüglich keine entscheidenden neuen Erkenntnisse gewonnen werden. Die Möglichkeit der Darstellung von Nervenfaserverläufen („fiber tracking”) mittels DTI wurde bei Kindern und Jugendlichen bis Ende 2004 noch gar nicht genutzt. Möglicherweise wegen der methodischen Probleme der räumlichen Auflösung, die insbesondere bei Kindern leicht zu falschen Zuordnungen führen können. Um die funktionelle Bedeutung der DTI-Konnektivitätsuntersuchungen zwischen verschiedenen Hirnregionen besser einschätzen zu können, sind zudem gleichzeitig bzw. zeitlich eng verbundene neurophysiologische/neuropsychologische Untersuchungen sinnvoll. Stegemann u. Mitarb. 1 fanden hierzu lediglich eine Arbeit 2. Stegemann u. Mitarb. 1 erwähnen zwar hier und da DTI-Befunde zum Corpus Callosum (CC), deren Bedeutung für die kinderpsychiatrische Forschung wird aber leider nicht ersichtlich, obwohl gerade diese Hirnstruktur das funktionelle Zusammenspiel der Hemisphären während der kindlichen Entwicklung wesentlich gestaltet und damit kinderpsychiatrisch von besonderer Bedeutung ist 3.Da DTI wie keine andere Untersuchungsmethode, insbesondere wenn „fiber tracking” mit betrachtet wird, eine Möglichkeit bietet, die interhemisphärische Konnektivität zu prüfen, könnte die Beachtung von Hemisphärenasymmetrien in Verbindung mit der nunmehr in vivo erfassbaren mikrostrukturellen Integrität des CC für die Lateralisationsforschung in der Kinderpsychiatrie einen neuen Aufschwung bedeuten, der zu einem besseren Verständnis mancher kinderpsychiatrischen Störung führen und verhaltenstherapeutische Ansätze (z. B. hemisphärenbezogenes Neurofeedback) optimieren könnte. Vorausgesetzt, die derzeitigen methodischen Einschränkungen des DTI werden bald überwunden 4.

Von daher sollen in diesem Editorial mögliche Perspektiven von DTI bei der Erforschung des Corpus Callosum während der kindlichen Entwicklung näher betrachtet werden.

Die neurobiologisch orientierte kinderpsychiatrische Forschung des letzten Jahrzehnts hat in erster Linie eine anterior-posteriore Sichtweise neuronaler Netzwerkstörungen untersucht. Dieses hing eng mit den Erkenntnissen zu Frontalhirnfunktionen [5] und dem vorderen und hinteren Aufmerksamkeitssystem [6] zusammen. Solche anterior-posteriore Modelle haben allerdings ihre Schwächen.

So beantworten sie nicht die Frage, ob links- bzw. rechtshemisphärische Regelkreise sequentiell, interaktiv oder parallel arbeiten und ob beide in gleicher Art und Weise gestört sind.

Um diese Probleme zu überwinden, ist es nötig, die Lateralisation solcher Prozesse mit zu beachten. Auch wenn derartige Forschungsansätze nicht neu sind (z. B. [7]), so fehlte doch der Aspekt der interhemisphärischen Konnektivität mit genauerer Untersuchung des CC, der diesen Ergebnissen erst ihre wirkliche Bedeutung zumessen könnte. Selbst bei der so intensiv beforschten ADHS wartet man noch darauf, dass das Muster der Asymmetrien neuronaler Netzwerke in seiner Struktur und Funktion endlich besser erhellt wird, zumal bei ADHS nur unzureichende Daten zu eventuellen morphologischen Abweichungen des CC existieren. Um die Komplexität dieses Vorgangs besser zu verstehen, erscheint es daher angebracht, einige Grundlageninformationen zum Beitrag des CC hinsichtlich funktioneller und struktureller Aspekte der Hirnreifung und Lateralisation zu geben (siehe [3]).

Das Corpus Callosum ist das größte und wichtigste Nervenfaserbündel, welches die beiden Hirnhälften verbindet. Es ist Teil eines neuronalen Netwerkes höchster Ordnung und spätester Hirnreifung. Die erste Entwicklung findet zwischen der 10. und 25. Gestationswoche statt. Gestörte Embryogenese während dieser Periode kann zu einem vollständigen oder teilweisen Fehlen oder zur abnormen Entwicklung des CC führen [8]. Die weitere Reifung des CC kann bis zur dritten Lebensdekade reichen [9]. Das CC vermehrt sein Volumen um mehr als das Zweifache zwischen der Geburt und dem 2. Lebensjahr. Das CC ist die primäre neokortikale Verbindung, die die interhemisphärische perzeptuelle Information in frühen Stadien der Hirnfunktionen wie auch später im Rahmen höherer kortikaler kognitiver Prozesse integriert [9]. Parallel zu den Wachstumsprozessen des Gehirns erfolgt die Myelinisierung kallosaler Axone in einer posterior (kaudalen) - anterioren (rostralen) Richtung und dürfte die wesentliche Komponente für das beobachtbare Wachstum - aber auch für die primär das hintere Segment betreffende Teilagenesie - des CC darstellen [10]. In einer bestimmten Altersgruppe (7 - 32 Jahre) dürfte die stetige Abnahme der CC-Magnet-Resonanz-Tomographie-(MRT-)Signalintensität verbunden sein mit dem aktiven Reifungsprozess des axonalen Zytoskeletons [9]. Die grundsätzliche funktionelle Reifung der transkallosalen Verbindungen scheint im Alter von etwa 5 Jahren hergestellt zu sein, erreicht aber Erwachsenenwerte für die transkallosale Inhibition erst im Alter von 10 Jahren [11]. Danach, d. h. in der 3. und 4. Lebensdekade, scheint das CC seine Größe und Form etwa beizubehalten, wobei eine allmähliche Abnahme der Größe während der späten Lebensjahre berichtet wird [12] [10].

Aboitiz und Montiel [13] sowie Aboitiz u. Mitarb. [14] versuchten eine historisch-evolutionäre Perspektive auf das CC anzuwenden und seinen Einfluss hinsichtlich der Hirnlateralisation zu deuten. Sie nahmen an, dass im Verlaufe der Evolution eine Größenzunahme des menschlichen Gehirns zwar durch die Faltungsprozesse der Hirnrinde einigermaßen mit dem Schädelwachstum koordiniert werden konnte, während die damit notwendigerweise verbundene Zunahme transkallosaler Fasern wahrscheinlich Probleme bei der Volumenausdehnung und damit speziell bei der Myelinisierung der Nervenfasern mit sich gebracht habe. Dadurch sei es schwieriger geworden, komplexe Aktivitäten zwischen den beiden Hemisphären in angemessener interhemisphärischer Übertragungszeit zu synchronisieren. Diese Begrenzungen der interhemisphärischen Konnektivität könnten möglicherweise die Entwicklung ipsilateraler intrahemisphärischer Netzwerke befördert haben und so ein wesentlicher Beitrag zur Hirnlateralisation beim Menschen gewesen sein.

Die Faktoren, die die große Variation der Morphologie des menschlichen CC bestimmen, sind zwar noch weitgehend unbekannt, dennoch ist deutlich, dass eine hohe Heritabilität vorliegt (94 % der Varianz der CC mittsagittalen Größe können auf genetische Faktoren bezogen werden). Dies zeigt auf, dass Größe wie Muster der zerebralen Lateralisation durchaus mit genetischen Determinanten der CC-Morphologie assoziiert sein dürften [15]. Allerdings dürften auch subkortikale interhemisphärische anatomische Verbindungen und ihre kompetitiven Prozesse die zerebrale Lateralisation beeinflussen [16]. Weiterhin kann das Gesamt-Gehirnvolumen ein wichtiger Faktor sein, der die interhemisphärische Konnektivität und Lateralisation beeinflusst [17]: d. h. volumetrische MRT-Studien müssten diese Tatsache methodisch beachten.

Insgesamt sollten Modelle zerebraler neuronaler Netzwerke eine anterior-posteriore- mit einer links-rechts-Betrachtung verbinden. Schließlich, wie Gazzaniga [18] ausführt, hat das CC die Entwicklung von vielen spezialisierten/lateralisierten Systemen dadurch ermöglicht, dass es zum einen zur neuronalen Überarbeitung existierender kortikaler Areale geführt und damit neue Hirnaktivitäten ermöglicht, dabei aber gleichzeitig die existierenden Funktionen bewahrt hat. So verlagerte sich Sprache mehr und mehr in die linke Hirnhälfte, während die wesentlichen Merkmale der vorher bilateral präsentierten perzeptuellen Systeme schließlich in der gegenüberliegenden (rechten) Hirnhälfte ihren Platz fanden. Trotz der anterior-posterior- und links-rechts-Spezialisation unseres Gehirns fühlen wir uns als integrierte Persönlichkeiten. Ob dies auf einen „linkshemisphärischen Dolmetscher” zurückzuführen ist, wie es Gazzaniga [18] vorschlägt, oder ob das Gehirn diesbezüglich „ohne Dirigenten” i. S. einer Selbstorganisation auskommt [19], muss derzeit offen bleiben.

Von daher wird verständlich, dass seit der Übersichtsarbeit von Stegemann u. Mitarb. ([1]; Datenlage September 2004) eine Reihe neuer Arbeiten zur allgemeinen kindlichen Entwicklung sowie kinderpsychiatrischen Störungen/Problemen veröffentlicht wurden (d. h. bis Dezember 2005), die DTI als Methode nutzten. Dabei findet sich auch eine erste mit „fiber tracking” bei Kindern im Alter von 8 - 12 Jahren, die Lernschwierigkeiten hatten. Auffälligkeiten im hinteren Schenkel der inneren Kapsel wurden beschrieben [20]. Auch wenn „fiber tracking” durchaus als neue, erfolgversprechende Möglichkeit gesehen werden kann, die direkt eine gezieltere mikrostrukturelle und indirekt eine funktionelle Untersuchung des CC erlaubt [21] [22], so müssen sogar bei Erwachsenen doch weiterhin technische Grenzen [23], aber auch inhaltliche Aspekte wie Einfluss von Entwicklung, Händigkeit und Geschlecht bei der Untersuchung des CC in Betracht gezogen werden [24] [25] [26] [27] [28] [29].

Darüber hinaus muss vor einer zu schnellen unkritischen klinischen Anwendung dieser noch nicht voll entwickelten Technik gewarnt werden. Die ersten Probleme sind schon sichtbar: zu kleine Stichproben, zudem schlecht charakterisiert/ausgewählt und zu heterogen; ferner MRT-technische Unzulänglichkeiten wie Suszeptibilitätsprobleme der echoplanaren diffusionsgewichteten MRT-Sequenzen sowie die noch sehr begrenzte räumliche Auflösung - es ist also Zurückhaltung und hohe Sorgfalt gefragt, damit nicht eine Fülle ungeeigneter und sich widersprechender Studienergebnisse mit viel Mühe nach und nach zurechtgerückt werden muss.

Inhaltlich ist zu bedenken, dass die Reifungsvorgänge der weißen Hirnsubstanz eng mit der Entwicklung motorischer, kognitiver, emotionaler und sozialer Aspekte verbunden sind und das CC regionalspezifisch darin eingebunden ist. Wir wissen, dass hierbei ein Übergang von mehr diffusen zu eher regional und überregional fokussierten Netzwerken stattfindet, bei denen auch die Lateralisation einbezogen ist. Damit kommt es zunehmend zu einer Feinabstimmung, Absicherung und funktionellen Zuverlässigkeit neuronaler Systeme während gezielter Lernprozesse und allgemeiner Erfahrung [30]. Dieses Zusammenspiel zu ergründen und daraus diagnostischen sowie therapeutischen Nutzen abzuleiten, ist eine große Herausforderung der Kinderpsychiatrie. DTI des Corpus Callosum und anderer Hirnregionen kann hierzu einen Beitrag leisten. Insofern haben Stegemann u. Mitarb. [1] einen wichtigen methodischen Hinweis gegeben.

Literatur

• 1 Stegemann T, Heimann M, Düsterhus P, Schulte-Markwort M. Diffusion Tensor Imaging (DTI) und seine entwicklungspsychiatrische Bedeutung. Fortschr Neurol Psychiat DOI 10.1055/s-2005-870 948
• 2 Jerger J, Martin J, McColl R. Interaural cross correlation of event related potentials and diffusion tensor imaging in the evaluation of auditory processing disorder: a case study.  J Am Acad Audiol. 2004;  15 79-87
• 3 Roessner V, Banaschewski T, Uebel H, Becker A, Rothenberger A. Neuronal network models of ADHD - lateralization with respect to interhemispheric connectivity reconsidered.  Eur Child Adolesc Psychiat. 2004;  13 (1) 71-79
• 4 Riesenberg S, Merboldt K D, Kuntzel M, Frahm J. Diffusion tensor imaging using partial Fourier STEAM MRI with projection onto convex subsets reconstruction.  Magn Reson Med. 2005;  54 486-490
• 5 Rothenberger A. Brain and behavior in child psychiatry. Berlin, Heidelberg: Springer 1990
• 6 Brandeis D, Banaschewski T, Baving L, Georgiewa P, Blanz B, Warnke A, Steinhausen H C, Rothenberger A, Scheuerpflug P. Multicenter P300 brain mapping of impaired attention to cues in hyperkinetic children.  J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002 Aug;  41 (8) 990-998
• 7 Rothenberger A, Heeschen C, Kemmerling S. Language development: lateralization of semantics and the short-term-verbal-memory (STVM) of the right hemisphere.  Acta Paedopsychiatrica. 1984;  50 119-130
• 8 Volpe J J. Neural tube formation and prosenecephalic development. In: Volpe JJ (eds). Neurology of the Newborn. London: WB Saunders 1995: 3-42
• 9 Keshavan M S, Diwadkar V A, DeBellis M, Dick E, Kotwal R, Rosenberg D R, Sweeney J A, Minshew N, Pettegrew J W. Development of the corpus callosum in childhood, adolescence and early adulthood.  Life Sci. 2002;  70 1909-1922
• 10 Georgy B A, Hesselink J R, Jernigan T L. MR imaging of the corpus callosum.  AJR Am J Roentgenol. 1993;  160 949-955
• 11 Heinen F, Glocker F X, Fietzek U, Meyer B U, Lucking C H, Korinthenberg R. Absence of transcallosal inhibition following focal magnetic stimulation in preschool children.  Ann Neurol. 1998;  43 608-612
• 12 Bellis T J, Wilber L A. Effects of aging and gender on interhemispheric function.  J Speech Lang Hear Res. 2001;  44 246-263
• 13 Aboitiz F, Montiel J. One hundred million years of interhemispheric communication: the history of the corpus callosum.  Braz J Med Biol Res. 2003;  36 409-420
• 14 Aboitiz F, Lopez J, Montiel J. Long distance communication in the human brain: timing constraints for inter-hemispheric synchrony and the origin of brain lateralization.  Biol Res. 2003;  36 89-99
• 15 Scamvougeras A, Kigar D L, Jones D, Weinberger D R, Witelson S F. Size of the human corpus callosum is genetically determined: an MRI study in mono and dizygotic twins.  Neurosci Lett. 2003;  338 91-94
• 16 Reggia J A, Goodall S M, Shkuro Y, Glezer M. The callosal dilemma: explaining diaschisis in the context of hemispheric rivalry via a neural network model.  Neurol Res. 2001;  23 465-471
• 17 Jancke L, Staiger J F, Schlaug G, Huang Y, Steinmetz H. The relationship between corpus callosum size and forebrain volume.  Cereb Cortex. 1997;  7 48-56
• 18 Gazzaniga M S. Cerebral specialization and interhemispheric communication: does the corpus callosum enable the human condition?.  Brain. 2000;  123 (Pt 7) 1293-1326
• 19 Freeman W J. Ndn, volume transmission, and self-organization in brain dynamics.  J Integr Neurosci. 2005;  4 407-421
• 20 Beaulieu C, Plewes C, Paulson L A, Roy D, Snock L, Concha L, Phillips L. Imaging brain connectivity in children with diverse reading abilities.  Neuroimage. 2005;  25 1266-1271
• 21 Huang H, Zhang J, Jiang H, Wakana S, Poetscher L, Miller M I, Zijl P C van, Hillis A E, Wytik R, Mori S. DTI tractography based parcellation of white matter: application to the mid-sagittal morphology of corpus callosum.  Neuroimage. 2005;  26 195-205
• 22 Sullivan E V, Adalsteinsson E, Pfefferbaum A. Selective age-related degradation of anterior callosal fiber bundles quantified in vivo with fiber tracking.  Cerb Cortex. 2005;  Oct 5 (Epub ahead of print)-(epub ahead of print)
• 23 Dougherty R F, Ben-Shachar M, Bammer R, Brewer A A, Wandell B A. Functional organization of human occipital-callosal fiber tracts.  Proc Natl Acad Sci USA. 2005;  102 7350-7355
• 24 Gupta R K, Hasan K M, Trivedi R, Pradhan M, Das V, Parikh N A, Narayana P A. Diffusion tensor imaging of the developing human cerebrum.  J Neurosci Res. 2005;  81 172-178
• 25 Snook L, Paulson L A, Roy D, Phillips L, Beaulieu C. Diffusion tensor imaging of neurodevelopment in children and young adolescents.  Neuroimage. 2005;  26 1164-1173
• 26 Barnea-Goraly N, Menon V, Eckert M, Tamm L, Bammer R, Karchemskiy A, Dant C C, Reiss A L. White matter development during childhood and adolescence: a cross-sectional diffusion tensor imaging study.  Cereb Cortex. 2005;  15 1848-1854
• 27 Shin Y W, Kim D J, Ha T H, Park H J, Moon W J, Chung E C, Lee E C, Kim I Y, Kim S I, Kwon J S. Sex differences in the human corpus callosum: diffusion tensor imaging study.  Neuroreport. 2005;  16 795-798
• 28 Westerhausen R, Kreuder F, Dos Santos Sequeira S, Walter C, Woerner W, Wittling R A, Schweiger E, Wittling W. Effects of handedness and gender on macro- and microstructure of the corpus callosum and its subregions: a combined high-resolution and diffusion-tensor MRI study.  Brain Res Cogn Brain Res. 2004;  21 418-426
• 29 Ben Bashat D, Ben Sira L, Graif M, Pianka P, Handler T, Cohen Y, Assaf Y. Normal white matter development from infancy to adulthood: comparing diffusion tensor and high b value diffusion weighted MR images.  J magn Reson Imaging. 2005;  (Epub ahead of print)
• 30 Durston S, Casey B J. What have we learned about cognitive development from neuroimaging?. Neuropsychologia 2005