Differentielle Funktion von CEACAM–1 im Rahmen der Therapie der Hepatitis C-Virus Infektion mit Interferon-alpha in vivo und in vitro

Hintergrund. Die Infektion mit Hepatitis C-Virus (HCV) stellt die weltweit häufigste Ursache einer chronischen Hepatitis dar. Trotzdem nur etwa 50% der Patienten mit dem in Deutschland und den USA häufigsten HCV-Genotyp 1 auf die Kombinationstherapie mit Interferon-alpha (IFN) und Ribavirin dauerhaft ansprechen, ist über die Faktoren, die eine Resistenz des Virus gegenüber IFN herbeiführen, nur wenig bekannt. Dem "carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule–1" (CEACAM–1) wird im Rahmen verschiedener zellulärer Funktionen eine wichtige Rolle zugeschrieben. Deshalb war es das Ziel dieser Studie, die Funktion von CEACAM–1 während der IFN -Antwort sowohl in vivo als auch in vitro näher zu charakterisieren. Methoden und Ergebnisse. 21 Patienten mit HCV-Infektion wurden mit pegyliertem IFN (1.5µg/kg/Woche) behandelt. 12 Stunden vor und nach der ersten IFN-Dosis erfolgte eine RNA-Isolation aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC). Diese wurde mittels Microarray- und quantitativer PCR Analyse auf die Induktion bekannter und unbekannter IFN-abhängiger Gene untersucht. CEACAM–1 RNA war 12h nach IFN Applikation hochreguliert und statistisch mit einem frühen Abfall der HCV-RNA korreliert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde die IFN-induzierte CEACAM–1 Expression in primären Hepatozyten sowie HuH–7 Hepatomzellen mit und ohne HCV-Replikons untersucht. In Hepatozyten und HCV-RNA-negativen HuH–7 Zellen waren sowohl die CEACAM–1-RNA als auch das korrespondierende Protein signifikant hochreguliert mit einer maximalen Konzentration 12–24h nach IFN-Gabe. In Hepatomzellen, die ein hochadaptiertes con–1 Replikon (Genotyp–1) enthielten, war die CEACAM–1-RNA-Expression deutlich geringer als in den korrespondierenden Zellen ohne Replikon. Im Gegensatz dazu war sie in HuH–7 Zellen mit einem Replikon, das die NS3 und NS5a Regionen zweier besonders IFN-resistenter HCV-Stämme (AD4, AD78) enthielt, signifikant höher. Sowohl die spontane Expression von CEACAM–1-RNA als auch die Stimulierbarkeit durch IFN war in diesen Zellen im Vergleich mit naiven Zellen deutlich erhöht. Schlussfolgerungen. Unsere Ergebnisse zeigen eine differentielle Funktion für CEACAM–1 im Rahmen der lokalen (intrahepatischen) und systemischen Antwort von HCV auf die Therapie mit IFN und legen eine Rolle dieses Moleküls im Rahmen der Signalprozesse nahe, die eine Resistenz von HCV gegenüber dieser Behandlung bedingen.