Z Gastroenterol 2006; 44 - A2_36
DOI: 10.1055/s-2006-931703

p53-assoziierte Überexpression von Stathmin in der humanen Hepatokarzinogenese–eine therapeutische Zielstruktur?

S Singer 1, S Vreden 2, P Schirmacher 1, K Breuhahn 1
  • 1Pathologisches Institut der Universität Heidelberg, Heidelberg, Heidelberg
  • 2Institut für Pathologie der Universität zu Köln, Köln

Stathmin (Op18), ein Mikrotubulus-destabilisierendes Phosphoprotein, ist ein zentraler Regulator der Zellproliferation. Die Inaktivierung (Phosphorylierung) von Stathmin in frühen und die Aktivierung (Dephosphorylierung) in späten Mitosephasen ist entscheidend für den Auf- und Abbau des Spindelapparates. Auf transkriptioneller Ebene wird die Expression von Stathmin durch den Zellzyklusregulator p53 inhibiert. Während die Überexpression von Stathmin in anderen Tumorentitäten bereits als zentraler protumorigener Mechanismus identifiziert werden konnte, liegen vergleichbare Studien für die Hepatokarzinogenese bisher nicht vor.

Eigene cDNA-Microarray Expressionsstudien und semiquantitative PCR-Analysen belegen eine erhöhte Expression von Stathmin um mindestens den Faktor 2 in ca. 40% aller analysierten hepatozellulären Karzinome (HCCs; n=34) im Vergleich zur normalen Leber. Auf Proteinebene konnte eine Induktion der Stathminexpression bei 4 von 9 HCC-Proben im Vergleich zu nicht-tumorösen Lebergewebe gezeigt werden. Multi-Tissue-Array Analysen (15 normale Lebern, 39 dysplastische Knoten, 152 HCCs) belegen eine positive Korrelation zwischen der zytoplasmatischen Stathminexpression und dem Grad der Entdifferenzierung (r=0,45 ; p<0,01), sowie der Tumorzellproliferation (r=0,56; p<0,01). Ebenso wurde ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der nukleären Akkumulation von p53 und der Stathminexpression beobachtet (r=0,52; p<0,01). Dieser Zusammenhang (p53wt inhibiert, p53mut erhöht die Stathminexpression) konnte in verschiedenen in vitro HCC-Modell-Zelllinien bestätigt werden

Die vorliegenden initialen Daten deuten auf eine p53mut-assoziierte Überexpression von Stathmin im Rahmen der Hepatokarzinogenese hin. Dies könnte von therapeutischer Relevanz sein, da bereits bei anderen Tumorerkrankungen (z.B. Mammakarzinom) eine Korrelation zwischen der Stathminexpression und der Ansprechrate auf Mikrotubulus-interagierende Chemotherapeutika (z.B. Vinblastin, Paclitaxel) beschrieben wurde.

Key words

HCC - Stathmin - p53