Humanisierter Anti-TNF-Antikörper bei Morbus Crohn

Kommentar zu:

Humanisierter monoklonaler Antiköper gegen Tumor-Nekrose-Faktor (Adalimumab) bei Morbus Crohn: die CLASSIC-I-Studie

Human Anti-Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody (Adalimumab) in Crohn’s Disease: the CLASSIC-I Trial

Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, Panaccione R, Wolf D, Pollack P

Zusammenfassung:

Hintergrund: Die Blockade von Tumor-Nekrose-Faktor α hat sich beim Morbus Crohn als wirksame Therapiestrategie erwiesen. Adalimumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antiköper gegen TNFα. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Adalimumab in unterschiedlicher Dosierung zur Remissionsinduktion bei Patienten mit Morbus Crohn untersucht.

Methoden: 299 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Schub ihres Morbus Crohn, die bisher nicht mit Anti-TNFα-Agenzien behandelt worden waren, erhielten zu Woche 0 und 2 randomisiert subkutan Adalimumab 40/20 mg, 80/40 mg, 160/80 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war der Nachweis unterschiedlicher Remissionsraten (CDAI < 150) in Woche 4.

Ergebnisse: Die Remissionsraten in den Verumgruppen 40/20 mg, 80/40 mg, 160/80 mg waren 18 % (p = 0,36 vs. Placebo), 24 % (p = 0,06), 36 % (p = 0,001) und 12 % in der Placebogruppe. Nebenwirkungen traten in allen Gruppen etwa gleich häufig auf, lediglich lokale Reaktionen an der Injektionsstelle waren häufiger unter Adalimumab.

Schlussfolgerung: Adalimumab war in der Remissionsinduktion bei Morbus Crohn im mittelschweren bis schweren Schub wirksamer als Placebo. Beste Ansprechraten wurden in dieser Studie in der Gruppe erzielt, die zu Woche 0 160 mg und zu Woche 2 80 mg erhielt. Adalimumab wurde gut vertragen.

Gastroenterology 2006; 130: 323 - 332

Morbus Crohn ist eine meist schubweise verlaufende chronisch entzündliche Darmerkrankung, an der mit steigender Inzidenz von 5,2 pro 100 000 in Deutschland etwa 320 000 Patienten leiden. Das proinflammatorische Zytokin Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) nimmt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des Morbus Crohn ein. Die Antagonisierung von TNFα durch den chimären monoklonalen IgG1-Antikörper Infliximab (Remicade®) hat sich in klinischen Studien als wirksam zur Remissionsinduktion [1], zur Erhaltungstherapie [2] und bei fistulierendem Morbus Crohn [3] [4] erwiesen. Infliximab besteht zu 25 % aus murinen Anteilen und induziert die Bildung von Antikörpern (HACA: human anti-chimeric antibodies, syn. ATI: antibodies to Infliximab) in einem signifikanten Anteil (bis zu 61 % [5]) der behandelten Patienten. Diese Antikörperbildung ist mitverantwortlich für das Auftreten allergischer Reaktionen vom Soforttyp und vom verzögerten Typ, aber auch für ein vermindertes Ansprechen unter fortgesetzter Therapie. Adalimumab (D2E7, Humira®), ein komplett humanisierter monoklonaler IgG1-Antiköper gegen TNFα, ist seit einigen Jahren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Einzelfallberichte und kleinere unverblindete Fallserien ließen eine Wirksamkeit auch bei Morbus Crohn vermuten [6] [7] [8].

CLASSIC-I. S. Hanauer und Mitarbeiter stellen jetzt die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Einsatz von Adalimumab in der Remissionsinduktion bei Patienten mit Morbus Crohn vor. Dabei wurden insgesamt 299 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Schub (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] zwischen 220 und 450 Punkten) in eine der folgenden 4 Gruppen randomisiert: In der ersten Gruppe wurden zu Woche 0 40 mg Adalimumab subkutan injiziert, zu Woche 2 20 mg (40/20 mg), in der zweiten Gruppe 80/40 mg, in der dritten 160/80 mg, in der vierten Placebo. In Woche 0, 1, 2 und 4 wurden der CDAI und zur Erfassung der Lebensqualität der Inflammatory Bowel Disease Questonaire (IBDQ) erhoben. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer Remission in Woche 4 (CDAI < 150), sekundäre Endpunkte die Ansprechraten (Abfall des CDAI um 100 und um 70 Punkte) und Veränderungen des IBDQ zu Woche 4. Subgruppenanalysen erfassten die Abhängigkeit des Ansprechens von erhöhten CRP-Serumspiegeln (>1 mg/dl) und vom Gebrauch von Immunsuppressiva sowie das Ansprechen bei Patienten mit Fisteln. Eine Steroideinsparung wurde nicht evaluiert. Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie waren u. a. eine eingeschränkte kardiale, hepatische oder Nierenfunktion, Hinweise auf Infektionen, v. a. Tuberkulose, Listeriose oder HIV-Infektion, symptomatische Darmstenosen und eine Vortherapie mit Anti-TNF-Agenzien. Etwa ein Drittel der Patienten erhielt begleitend Corticosteroide und etwa 30 % Immunsuppressiva. 5-Aminosalicylate wurden zusätzlich der Hälfte aller Patienten verabreicht. 15 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus, die meisten (6 Patienten) in der Placebogruppe.

Im paarweisen Vergleich mit Placebo erreichten zu Woche 4 in der Gruppe 160/80 mg Adalimumab signifikant mehr Patienten eine Remission (36 % vs. 12 %, p = 0,001), in der Gruppe 80/40 mg wurde das Signifikanzniveau knapp verfehlt (24 % vs. 12 %, p = 0,06). Beim sekundären Endpunkt „Ansprechen” (CDAI-Abfall um 100 Punkte) waren Unterschiede nur für die Hochdosisgruppe 160/80 mg in Woche 4 signifikant (50 % vs. 25 %, p = 0,002), in Woche 2, d. h. nach nur einer Gabe Adalimumab, für die Gruppen mit 80/40 mg (37 % vs. 15 %) und 160/80 mg (31 % vs. 15 %). Ab der ersten Woche waren sowohl der CDAI als auch der IBDQ in diesen beiden Gruppen im Vergleich zu Placebo verbessert. Die CRP-Werte fielen in allen Dosierungsgruppen im Vergleich zu Placebo signifikant ab, die Spiegel zu Beginn der Studie waren jedoch nicht prädiktiv für das Ansprechen auf die Adalimumab-Therapie. 32 Patienten (11 %) hatten sezernierende enterokutane oder perianale Fisteln, diese waren nicht gleichmäßig auf die Gruppen verteilt. Die Ansprechraten waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Verumgruppen und Placebo, allerdings war das Ansprechen bei Fisteln kein Endpunkt der Studie. In der Regressionsanalyse fand sich kein Zusammenhang zwischen Remissionsrate und der Einnahme von Immunsuppressiva.

Adalimumab wurde insgesamt gut vertragen. Nebenwirkungen wurden in allen Behandlungsgruppen in ähnlicher Häufigkeit beobachtet wie in der Placebogruppe, ausgenommen lokale Irritationen. Hier traten in der Verumgruppe bei ca. 30 % (vs. 16 % bei Placebo) v. a. Brennen und Schmerz an der Injektionsstelle auf. Die übrigen Nebenwirkungen, insbesondere das Auftreten von Infektionen, waren nicht signifikant unterschiedlich häufig. Antikörper gegen Adalimumab wurden nur bei 2 Patienten nachgewiesen, von denen einer Placebo erhielt. Die Serumspiegel von Adalimumab zeigten eine lineare Korrelation mit der applizierten Dosis, eine begleitende Immunsuppression führte nicht zu signifikanten Änderungen der Serumspiegel.

Diskussion. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Adalimumab in der Remissionsinduktion bei einem mittelschweren bis schweren Schub, der auf eine konventionelle Therapie nicht anspricht, Placebo überlegen ist. In der höchsten Dosisgruppe bestand eine dreimal so große Wahrscheinlichkeit, eine Remission zu erreichen, wie unter Placebo. Parallel dazu ließen sich Verbesserungen der Lebensqualität und der CRP-Spiegel bereits nach einer Woche nachweisen. Damit steht mit Adalimumab nach Infliximab ein subkutan applizierbarer weiterer TNFα-Antagonist zur Verfügung, der bei Morbus Crohn therapeutisch wirksam ist. Da Adalimumab voll humanisiert ist, werden weniger allergische Reaktionen als unter Infliximab erwartet. Der Therapieerfolg in den bisher publizierten Fallserien [6] [7] [8] schien nicht abhängig zu sein vom vorherigen Ansprechen auf Infliximab, und es traten keine allergischen Kreuzreaktionen zwischen Infliximab und Adalimumab auf. Ein Patient entwickelte ein allergisch-urtikarielles Exanthem, nachdem zuvor therapeutisch gepooltes menschliches Immunglobulin verabreicht wurde [7]. Aktive Infektionen und anamnestische Hinweise auf Tuberkulose, Listeriose oder eine HIV-Infektion sind wie bei Infliximab Kontraindikationen gegen eine Therapie mit Adalimumab, ebenso eine höhergradige Herzinsuffizienz (NYHA III und IV). Auch wenn in der jetzigen Studie keine erhöhte Infektionsrate in den Verumgruppen registriert wurden, ist nach den Erfahrungen in der Rheumatologie zu erwarten, dass die Immunsuppression durch Adalimumab ähnlich wie durch Infliximab vermehrt zu Infekten führen wird. In der vorliegenden Untersuchung hatte nur ein überraschend geringer Anteil der Patienten, die immerhin einen mittelschweren bis schweren Schub nach klinischen Kriterien aufwiesen, eine begleitende Corticosteroidtherapie oder Immunsuppression. Die Immunsuppression hatte in der vorliegenden Studie zwar keinen Einfluss auf Therapieansprechen und Rate der allergischen Nebenwirkungen, allerdings zeigen größere Fallserien in der Rheumatologie, dass die Kombination von Adalimumab mit Methotrexat das Auftreten von Antikörpern gegen Adalimumab deutlich senkt. Eine begleitende immunsuppressive Therapie korreliert auch bei Infliximab mit höheren Wirkstoffspiegeln, längerem Ansprechen und weniger Nebenwirkungen [5].

Als Wirkmechanismus von Adalimumab wird ähnlich wie bei Infliximab die Bindung und Neutralisation von löslichem und membranständigem TNFα und die Aktivierung von Komplement vermutet, außerdem die Induktion von Apoptose bei mononukleären Entzündungszellen, die sich in vitro unter Adalimumabkonzentrationen, die den hier gemessenen Serumspiegeln entsprechen, reproduzieren lässt [9].

Fazit. Zusammenfassend steht mit Adalimumab eine neue, bisher für die Therapie des Morbus Crohn noch nicht zugelassene Substanz zur Verfügung, mit der mit TNFα ein zentrales Zytokin der pathogenetischen Kaskade gezielt antagonisiert werden kann. Die Ansprechraten sind nach ersten Untersuchungen mit Infliximab vergleichbar bei wohl geringerer Immunogenität und einfacher subkutaner Applikation. Daten zur Dauer der Therapie und des Ansprechens, zur optimalen Begleitmedikation, zur Wirksamkeit bei Fisteln, zur Langzeitsicherheit und zu den Kosten fehlen jedoch noch. Adalimumab ist daher im Moment als Therapiereserve für Patienten, die im akuten Schub auf eine konventionelle Therapie oder Infliximab nicht adäquat ansprechen oder mit Nebenwirkungen reagieren, zu betrachten.

Literatur

• 1 Targan S R, Hanauer S B, van Deventer S J. et al . A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s Disease cA2 Study Group.  N Engl J Med. 1997;  337 1029-1035
• 2 Hanauer S B, Feagan B G, Lichtenstein G R. et al . Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial.  Lancet. 2002;  359 1541-1549
• 3 Present D H, Rutgeerts P, Targan S. et al . Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease.  N Engl J Med. 1999;  340 1398-1405
• 4 Sands B E, Anderson F H, Bernstein C N. et al . Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease.  N Engl J Med. 2004;  350 876-885
• 5 Baert F, Noman M, Vermeire S. et al . Influence of Immunogenicity on the Long-Term Efficacy of Infliximab in Crohn’s Disease.  N Engl J Med. 2003;  348 601-608
• 6 Papadakis K A, Shayne O A, Vasiliauskas E A. et al . Safety and efficacy of adalimumab (D2E7) in Crohn’s disease patients with an attenuated response to Infliximab.  Am J Gastroenterol. 2005;  100 75-79
• 7 Youdim A, Vasiliauskas E A, Targan S R. et al . A pilot study of adalimumab in infliximab-allergic patients.  Inflamm Bowel Dis. 2004;  10 333-338
• 8 Sandborn W J, Hanauer S, Loftus E V. et al . An open-label study of the human anti-TNF monoclonal antibody adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliximab in Crohn’s diseease.  Am J Gastroenterol. 2004;  99 1984-1989
• 9 Shen C, Asshe G V, Colpaert S. et al . Adalimumab induces apoptosis of human monocytes: a comparative study with infliximab and etanercept.  Aliment Pharmacol Ther. 2005;  21 251-258