Synergistische therapeutische Wirkung durch Inhibition der Phosphodiesterase IV und des IL-1beta Converting Enzyms im murinen Kolitismodell

Fragestellung: In vorangegangenen Experimenten konnte eine Wirksamkeit des Phosphodiesterase IV (PDE IV)-Inhibitors Mesopram und des IL-1beta Converting Enzym (ICE)-Inhibitors Pralnacasan im DSS-Kolitismodell der Maus nachgewiesen werden. Nun soll die Kombination eines weiteren Vertreters der PDE IV-Inhibitoren, Rolipram, mit Pralnacasan auf synergistische Effekte untersucht werden.

Methoden: Im Modell der TNBS-Colitis (2mg in 50%Ethanol Tag 1 & 5) erhielten die Tiere ab Tag 0 für 7 Tage entweder eine Monotherapie aus Rolipram 5mg/kg KG oder Pralnacasan 50mg/kg KG oder eine Kombination aus beidem intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Die Plazebogruppe erhielt Trägersubstanz i.p. Täglich wurde ein klinischer Score erhoben, der von 0 (gesund) bis 4 (max. Krankheitsaktivität) reicht. Post mortem wurden die Kolonlänge sowie ein histologischer Score bestimmt. TNFalpha, IL-12, IFN-gamma, IL-1beta und IL-18 wurden im Kolonhomogenat mit kommerziellem ELISA bestimmt.

Ergebnisse: Der klinische Score verbesserte sich unter Kombinationstherapie signifikant versus Plazebo oder Monotherapie. Die Kolonlängenbestimmung ergab keine Gruppenunterschiede. Die Interleukinbestimmung erbrachte bei TNF-alpha, IL-12, IFN-gamma und IL-1beta eine signifikante Verringerung unter Kombinationstherapie sowie unter Pralnacasan-Monotherapie im Vergleich zur Plazebogruppe. Eine signifikante Reduktion der Kombination im Vergleich zur Pralnacasan-Monogabe zeigte sich bei IL-1beta, welches auch als einziges Zytokin bei Rolipram-Monogabe signifikant verringert nachgewiesen werden konnte.

Schlussfolgerung: Der erwartete synergistische Effekt einer PDE IV- und ICE-Inhibition konnte in klinischen Scoores nachgewiesen werden. Im Zytokinprofil erwies sich Pralnacasan als der Kombination fast gleichwertig. Überraschen ist der Einfluss des Rolipram auf IL-1beta. Dieses wird in Nachfolgeexperimenten untersucht.