Expression von Endothelin-1, Endothelin-A- und Endothelin-B-Rezeptor beim invasiven Ovarialkarzinom und bei Borderline Läsionen: Korrelation mit klinischen Parametern und Follow-up

Einleitung: Endothelin-1 (ET-1) wird beim Ovarialkarzinom häufig überexprimiert und spielt möglicherweise eine Rolle bei der Tumorentstehung und -progression. Die ET-1 Wirkung wird durch Bindung an die G-Protein gekoppelten Rezeptoren, Endothelin-A- und Endothelin-B-Rezeptor (ETAR, ETBR), vermittelt. Weitere beschriebene Wirkmechanismen von ET-1 sind die Aktivierung des Epidermal Growth Factor Rezeptors (EGFR) und/oder die Modulation der Phosphatidyl-Inositol 3-kinase (PI3K).

Fragestellung: Charakterisierung der Expression der Endothelin-Achse sowie der PI3K- und EGFR-Aktivität auf Proteinebene bei epithelialen Ovarialkarzinomen. Analyse einer potentiellen klinischen Bedeutung.

Methoden: Anhand eines selbst konstruierten Gewebechips (Tissue microarray) mit allen zwischen 1993 und 2001 operierten serös-papillären Ovarialkarzinomen (14 Borderline, 11 hoch differenziert, 78 mäßig und gering differenziert) wurde die ET-1, ETAR, ETBR, PI3K und EGFR Expression mittels kommerziell erhältlicher Antikörpern immunhistochemisch untersucht. Eine moderate oder starke Färbeintensität wurde als positive Immunreaktion definiert. Weiterhin wurde die Expression von CD31 und Mib-1 sowie der Östrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status bestimmt. Ein klinisches Follow-up war für 87 Patientinnen verfügbar (max. 114 Monate, Median 30 Monate). Die statistische Analyse erfolgte mittels Χ2-Test, Log rank Test und Cox Regression.

Resultate:Eine Expression (ET-positiv) wurde für ET-1 bei 76%, für ETaR bei 88% und ETbR bei 89% aller invasiven Ovarialkarzinome beobachtet. Borderline Tumoren hingegen weisen eine signifikant geringere Expression der Endothelin-Achse auf (ET-1: 43%, ETAR: 62%, ETBR: 54%). Bei keinem der Borderline Tumoren fand sich eine starke Expression von ET-1, ETAR oder ETBR. Die ET-1 Expression korreliert mit der Expression von ETAR und ETBR sowie mit der PI3K Expression (p<0,001), jedoch nicht mit der EGFR Expression. Weder die ET-1 Expression noch die der ET-Rezeptoren korreliert mit der Gefäßdichte oder dem Hormonrezeptor-Status. Es besteht keine Korrelation mit dem Tumorstadium, dem Lymphknoten-Status oder dem operativ verbliebenen Tumorrest. Die Überexpression von ETAR geht mit einem signifikant kürzeren rezidivfreien Überleben (DFS) einher (p<0,034), hat jedoch keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. In der multivariaten Analyse zeigte sich lediglich der operativ verbliebene Tumorrest als unabhängiger Prognose-Parameter.

Schlussfolgerung: Die Mehrzahl der Ovarialkarzinome exprimiert ET-1, ETAR und ETBR. Der Übergang einer Borderline Läsion in ein invasives Karzinom geht mit einem Anstieg der Expression der Endothelin-Achse einher. Die ETAR Expression korreliert mit einem signifikant kürzeren DFS. Die prognostische Bedeutung der ETAR Expression beim Ovarialkarzinom sowie die funktionellen Zusammenhänge zwischen der Expression der ET-Achse und der PI3K müssen in weiteren Studien genauer charakterisiert und bestätigt werden.