Histondeacetylase-Inhibitoren induzieren eine NK Zell-vermittelte Lyse von Hepatomzellen über eine spezifische Interaktion mit NKG2D Liganden

Kurative Therapiekonzepte beim Hepatozellulären Karzinom (HCC) beschränken sich auf chirurgische Verfahren in frühen Krankheitsstadien. Für die Mehrheit der Patienten mit fortgeschrittenem HCC kann weiterhin kein Verfahren mit dokumentierter Perspektive einer Lebenszeitverlängerung angeboten werden. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC-I) mit einem gut bekannten pharmakologischen Profil, eine viel versprechende Substanzgruppe für innovative Therapieansätze beim HCC darstellen, indem sie selektiv Apoptose in HCC-Zellen induzieren, eine Proliferationshemmung und eine Differenzierung entarteter Zellen hervorrufen können. Zur Identifizierung von Faktoren, die an der Tumorentstehung und –aufrechterhaltung beteiligt sind, haben wir eine Genchip-Analyse (microarray) humaner Hepatomzellen (HepG2) mit und ohne HDAC-I durchgeführt. Überraschend konnten wir in unserer Genchip-Analyse nach Inkubation von HepG2 Zellen mit dem HDAC-I Natriumvalproat (VPA) eine Hochregulation der mRNA von Liganden des NKG2D-Systems detektieren, denen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der natürlichen Tumor-Immunität („innate immunity“) zugeschrieben werden. Weiterführende Untersuchungen in HepG2 Zellen zeigten, dass VPA die mRNA-, Protein- und Oberflächen-Expression der NKG2D-Liganden MICA und MICB in HCC-Zellen induzieren kann, im Gegensatz hierzu konnten in primären humanen Hepatozyten keine vergleichbaren Effekte nachgewiesen werden. Ein ELISA-Test zeigte zusätzlich, dass VPA die Sekretion von löslichen NKG2D-Liganden hervorruft. In nachfolgenden funktionellen Untersuchungen konnte durch eine VPA-Präinkubation von HepG2-Zellen eine signifikant gesteigerte Lyse der Hepatomzellen durch Effektorzellen des angeborenen Immunsystems (NK-Zellen) nachgewiesen werden. Interessanterweise war die Lyse von HepG2-Zellen durch die Zugabe blockierender Antikörper gegen den NKG2D-Rezeptor signifikant hemmbar. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen erstmals eine Verbindung von HDAC-I mit dem angeborenen Immunsystem, indem Tumorzellen selektiv für Effektorzellen durch Hochregulation von Liganden markiert werden („tumor cell priming“).

Keywords: Hepatom, Histon Deacetylase, NK-Zellen, NKG2D-Liganden, Natriumvalproat